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查找Ť最大和C最大在Multicompartmental模型

易让汉，平安一利和K.桑迪庞
亚博体育app药物代谢及处置 2018年11月， 46 （11） 1796年至1804年; DOI：https://doi.org/10.1124/dmd.118.082636

抽象

药物吸收数据是在生物等效性比较关键的，并且作为最大药物浓度等因素（C最大，是时候实现C了最大（或T最大），以及曲线（AUC）下的面积是重要的指标。人们普遍接受的是，AUC是吸收的程度的一个有意义的估计，和T最大或C最大可用于评估吸收速率。但是吸收和T速率的估计最大或C最大并不总是可行，因为涉及牛逼明确的解决方案最大和C最大至吸收（K一种）和消除速率（k）的常数只为一个而不是multicompartmental口服模型存在。因此，T的确定最大或C最大对于multicompartmental模型是不确定的。在此，我们提出了一种替代的，数字方法使用该点斜率方法的浓度对时间曲线的第一和第二导数（一个或多个）和T的确定牛顿 - 拉夫逊迭代方法最大和C最大。我们表明，该方法适用于在不存在已知的迈康斯德单或稳态条件下multicompartmental口服给药，即使对于触发器（K一种<β） 楷模。模拟结果显示，在C最大和T最大与牛顿迭代方法得到的估计比基于美国食品和药物管理局推荐的非隔，基于观察的方法，那些更准确。的偏差％归因于采样频率和测定误差均小于那些由非隔室方法测定，显示出牛顿 - 拉夫逊方法是可行的T的估计最大和C最大。

介绍

药物吸收数据常常在生物等效性比较中使用。美国食品和药物管理局（FDA）推荐了两种措施：曲线（AUC）和最大药物浓度下的面积（C最大）（<一种一世d="xref-ref-4-1" class="xref-bibr" href="#ref-4">CDER / FDA, 2015）中，用AUC作为主要和C最大作为二次量度。所述AUC是已知的独立k的一种，一阶条件下的吸收速率常数反映药物吸收的程度，并且通常是通过梯形法则，这对于既房室和非房室模型计算简单。FDA的定义Ç最大作为最大药物浓度在采样血液或血浆的数据观察到的，并且这里此后表示为CMAX，OBS。这个CMAX，OBS部分用来提供洞察的吸收率。然而，吸收率的理解是比较复杂的。如前所述（<一种一世d="xref-ref-7-1" class="xref-bibr" href="#ref-7">Endrenyi和Al-谢赫，1995年;<一种一世d="xref-ref-3-1" class="xref-bibr" href="#ref-3">Basson et al.， 1996）中，C最大由两个的程度和吸收速率的影响。另外，C的值MAX，OBS由采样方案的频率与测定误差的大小被进一步影响。作为采样频率或测定误差增大，CMAX，OBS亦有所增加(<一种一世d="xref-ref-7-2" class="xref-bibr" href="#ref-7">Endrenyi和Al-谢赫，1995年）。因此，比较CMAX，OBS这是由两个不同的采样方案或测定方法产生的值可能是不恰当的。吸收率的替代措施是到达C的时间MAX，OBS或TMAX，OBS，这已被建议是为吸收率的度量无混杂（<一种一世d="xref-ref-3-2" class="xref-bibr" href="#ref-3">Basson et al.， 1996）。然而，经tMAX，OBS是分类变量，一个可以在采样频率采取可能的值和其区分能力的限制，并且通常是固定的数量强烈地依赖一次。

一般来说，C的值最大和T最大可以通过数据拟合到房室模型，然后将拟合参数的基础上计算这些值来获得。在一室模型，T的模型导引确定的情况下MAX，1comp和CMAX，1comp清楚了。的浓度C1comp也可以在吸收速率常数来表示，K一种和消除速率常数，K，在一个双指数表达式，如下所示：嵌入式图像 （1）其中V是该分布的中心容积。在T条件MAX，1comp产生与cMAX，1comp。嵌入式图像 （1A）对于T明确的解决方案MAX，1comp通过求解dC得到1comp/ DT = 0（<一种一世d="xref-disp-formula-3-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-3">情商。）。嵌入式图像 （2）的速率常数k一种可以经由曲线剥离或与瓦格纳-Nelson法（估计<一种一世d="xref-ref-15-1" class="xref-bibr" href="#ref-15">瓦格纳和尼尔森，1963年），以获得剩余的被吸收的分数（FRA），嵌入式图像 。加上k和嵌入式图像 ， CMAX，1comp和TMAX，1comp可以计算（<一种一世d="xref-disp-formula-1-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-1">公式。1和<一种一世d="xref-disp-formula-3-2" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-3">2）。等式成立在触发器当k的情况下一种

查找T中的一个隔室分析方程最大和C最大可以扩展到与吸收的滞后时间的场景。这可以通过用所观察到的时间（t + T来导出滞后），然后求解形，DC的类似问题1comp，滞后/ DT = 0在<一种一世d="xref-disp-formula-3-3" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-3">情商。。一室浓度分布为:嵌入式图像 （3）以及相关的T最大是：嵌入式图像 （4）对于两隔室模型中，triexponential表达式现在描述了口服给药的药物浓度（<一种一世d="xref-ref-9-1" class="xref-bibr" href="#ref-9">Gibaldi，巴黎，1982年）：嵌入式图像 （5）参数的准确估计为这种triexponential表达更复杂的和用于双室，口服情况下（<一种一世d="xref-disp-formula-6-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-6">情商。，有几种可能的情况。首先是k一种是速度远远超过了混合衰变常数β的，即，K一种>>β，和三个指数部件容易而精确地在曲线汽提分离（<一种一世d="xref-ref-9-2" class="xref-bibr" href="#ref-9">Gibaldi，巴黎，1982年）。以K12从室2，一阶传输速率为1（K21）中，k10，在第1室和第V室去除的速率常数1，血/血浆体积分布的药物在中央间隔知道从静脉给药，k一种可由卢格-里格曼方法(<一种一世d="xref-ref-11-1" class="xref-bibr" href="#ref-11">卢和里格曼，1968年）与通常的假设，即消除车厢中部发生。然而，当案件β≥k一种，与快速吸收和消除缓慢发生显着的“帽子”或“鼻子”的特色，现在消失，口腔轮廓收缩到一个类似，对于一室模型（<一种一世d="xref-ref-5-1" class="xref-bibr" href="#ref-5">Chan和Gibaldi, 1985年）。在这种情况下，第k一种由曲线汽提过程如此获得不再准确。即使对于双室模型的参数可以准确地确定，T的分析最大和C最大在表现出多种特点房室药物，但不能明确解决。通常，噜-Riegelman方法（<一种一世d="xref-ref-11-2" class="xref-bibr" href="#ref-11">卢和里格曼，1968年）首先用于获得K一种，则C最大和T最大，但迈康斯德ķ12k21和k10并要求消除从车厢中部发生的假设。

在这篇文章中，我们描述了一种用数值方法来引导模型确定T的方法最大和C最大在多室模型，比较获得的那些从直接观察的估计（TMAX，OBS和CMAX，OBS），方法鼓励监管机构如美国食品药品管理局。该方法利用的浓度 - 时间曲线和点斜率和牛顿 - 拉夫逊方法的二阶导数。偏压从测定误差产生的，采样频率，以及其对于不同的k-性能一种值，进行了讨论。

理论和方法

查找Ť最大和C最大在Multicompartment模型

该嵌入式图像 和嵌入式图像 用于为二室模型口服给药可以以类似于用于一室中描述的方式被发现。与cMAX，2comp时发生的第一导数（<一种一世d="xref-disp-formula-7-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-7">情商。）为零。嵌入式图像 （6）上述问题可能数值使用Newton-Raphson法（可以解决<一种一世d="xref-ref-8-1" class="xref-bibr" href="#ref-8">Galantai，2000），由于第二导数，（嵌入式图像 ）可以被容易地计算：嵌入式图像 （7）我们将举例说明解决方案，首先是双室模型，然后是多室模型，药物的快速与缓慢的吸收速率常数。

实施例1：口服给药的两隔室模型的药物

下面的例子说明使用这种方法，得到C的MAX，2comp和TMAX，2comp。以下参数是为快吸收和慢吸收的情况选择的:嵌入式图像 （快）或0.1（慢）H-1，与公共值β= 0.2Ĥ-1，α= 0.8Ĥ-1k21= 0.5小时-1和[FSYS剂量PO/ V1] = 100。迈康斯德ķ10k12和k21将保持不变β，α和k21保持不变，由于这之间存在的关系α，βk10k12和k21（α*β= K10* K21和α+β= K12+ K10+ K21)。实际上，混合常数对应于k10k12和k210.32，0.18，和0.5小时的值-1， 分别。选定的值代入后<一种一世d="xref-disp-formula-6-2" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-6">情商。时，药物浓度的值，C2comp在中央隔间，是导数嵌入式图像 和嵌入式图像 和TMAX，2comp估计是计算和总结<一种一世d="xref-table-wrap-1-1" class="xref-table" href="#T1">表格1。对数线性浓度 - 时间曲线和所述双区室模型示于<一种一世d="xref-fig-1-1" class="xref-fig" href="#F1">图1A呈现出显着的“鼻子”和吸收的组分（K一种），分布（α），和消除（β）用于快速吸收，或用于缓慢吸收的表观一室轮廓（<一种一世d="xref-fig-2-1" class="xref-fig" href="#F2">图2（a））。对于快速吸收，k的一种可以通过残差的方法获得。然而，对于缓慢吸收（<一种一世d="xref-fig-2-2" class="xref-fig" href="#F2">图2（a））中，k一种可以仅与噜和Riegelman方法（被估计<一种一世d="xref-ref-11-3" class="xref-bibr" href="#ref-11">卢和里格曼，1968年）当迈康斯德ķ12k21和k10是已知的。相反，对于快速和缓慢吸收，牛顿 - 拉夫逊方法（<一种一世d="xref-ref-8-2" class="xref-bibr" href="#ref-8">Galantai，2000）可以用于得到叔MAX，2comp没有迈康斯德的知识。

The log-linear blood/plasma concentration-versus-time plot for a two-compartment oral dosing case, with elimination from central compartment, for drugs exhibiting fast absorption with ka of 2 h−1 and >β. Parameter values were: α, β, and k21 are 0.8, 0.2, and 0.5 h−1, respectively. (A) The dashed line is an extrapolated log linear terminal slope, β; the method of residuals would further provide α and ka. The inset shows an expanded, zoomed-in version. (B) Plot of the first derivative versus time with the first two iterations or Testimate are highlighted in green and blue; the inset shows the zoomed-out version of the same plot. A total of five iterations were required and these were replotted on (A) and the inset (see text for details), and (C) an expanded time plot of (B). Initial estimates, when chosen from the green and not red region in (C), highlight the convergence of the Newton-Raphson method with the true or correct value. However, initial estimates chosen from the red region will not converge but approach infinity upon reaching the iteration limit.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图。1。
图。1。

对数线性血/血浆浓度-时间曲线图为一个两室口服给药的病例，从中央室排除，显示药物与k的快速吸收一种2小时-1和>β。参数值分别为：α，β和k21是0.8，0.2，0.5小时-1， 分别。（A）中的虚线是外推数线性终端斜率，β;残差的方法将进一步提供α和k一种。插图显示了扩展，放大版本。一阶导数的（B）与时间关系图与第一两次迭代或T估计用绿色和蓝色突出显示;插图显示的是同一个情节的缩小版。总共有五个迭代需要这些改建在(A)和插图(有关详细信息,请参阅文本)和(C)扩大时间的情节(B),初步估计,当选择的绿色和红色区域(C),突出牛顿迭代法的收敛与真实或正确的值。然而，从红色区域选择的初始估计不会收敛，而是在达到迭代极限时趋近于无穷。

The log-linear blood/plasma concentration-versus-time plot for a two-compartment oral dosing case, with elimination from central compartment, for drugs exhibiting flip-flop kinetics (slow ka = 0.1 h−1 < β). Parameter values were: α, β, and k21 are 0.8, 0.2, and 0.5 h−1, respectively, and values for α, β, and k21 were identical to those for Fig. 1. (A) The colored square symbols are the iteration points of the Newton-Raphson method; a zoomed-in plot is shown in the inset. (B) Plot of the first derivative as a function of time; In (B), the green and blue symbols are points used to obtain the first two iterations of the Newton-Raphson method (see text for details). (C) Zoomed-out version of the same plot. Initial estimates made within the green but not red shaded region highlights where Newton-Raphson method will converge with the correct value.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2中。
图2中。

对数线性血液/血浆浓度对时间曲线图用于二室口服给药情况下，具有消除来自中央区室，用于药品呈现触发器动力学（慢ķ一种=为0.1h-1<β)。参数值分别为：α，β和k21是0.8，0.2，0.5小时-1分别和值α，β和k21是相同的那些<一种一世d="xref-fig-1-2" class="xref-fig" href="#F1">图。1。（A）着色正方形符号是Newton-Raphson法的迭代点;一个放大的图显示在插图中。（B）一阶导数作为时间的函数的曲线图;在（B），绿色和蓝色符号是用于获得牛顿 - 拉夫逊方法的第一两次迭代点（详见正文）。（C）缩小了的版本相同的情节。绿色而不是红色阴影区域的亮点，其中牛顿迭代方法将正确的值收敛内做出初步估计。

快速ķ一种。

的时间扩展的视图<一种一世d="xref-fig-1-3" class="xref-fig" href="#F1">图1B结果表明，DC2comp/在零线相交dt的轮廓（当获得<一种一世d="xref-disp-formula-7-2" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-7">情商。=0），然后向上反弹之前负持续，渐近上升到平行和接近0的一阶导数（<一种一世d="xref-fig-1-4" class="xref-fig" href="#F1">图1B）中，当设定= 0在<一种一世d="xref-disp-formula-7-3" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-7">情商。，提供第tMAX，2comp估计，这相当于0.97ħ图形从<一种一世d="xref-fig-1-5" class="xref-fig" href="#F1">图1B（见值<一种一世d="xref-table-wrap-1-2" class="xref-table" href="#T1">表格1）。这种快速的吸收，可能会发生在吗啡和头孢克洛的速释口服剂型的情况下（<一种一世d="xref-ref-2-1" class="xref-bibr" href="#ref-2">Barbhaiya等人，1990年;<一种一世d="xref-ref-6-1" class="xref-bibr" href="#ref-6">Collins等人，1998年）。甚至更快Ť最大是可能的吗啡的丸药皮下途径和其它药物（<一种一世d="xref-ref-10-1" class="xref-bibr" href="#ref-10">家庭等，1999年;<一种一世d="xref-ref-13-1" class="xref-bibr" href="#ref-13">斯图尔特 - 哈里斯等人，2000），这里的方法同样适用。

牛顿 - 拉夫逊法的迭代方案，以找到其中函数是零中详细示出在<一种一世d="xref-fig-1-6" class="xref-fig" href="#F1">图1B。初始时间估计（Testimate1）是所必需的数值方法。出于演示的目的，选择对于T的0.25小时的任意时间estimate1。在实际应用中，TMAX，OBS可被用作T的初始估计estimate1。在Testimate1，功能DC的切线2comp/dt是用点斜法构造的，这里的斜率是嵌入式图像 在T评价estimate1。从切线的直线方程（表达式y = mx + b）中，x截距在y = 0（即，时间值一1）中的溶液计算，得到相应的Testimate2在DC2comp/ dt的曲线（参见<一种一世d="xref-fig-1-7" class="xref-fig" href="#F1">图1B， 绿色）。重复该点斜率的程序，显示在所述蓝色点<一种一世d="xref-fig-1-8" class="xref-fig" href="#F1">图1B提供2和第三估计，Testimate3。持续迭代产生T的estimate7值，对于这个DC之间的差2comp/ dt和0是小于选定容限水平（ε)。当这个条件被满足，该数值方法已经收敛到到达血液/血浆中的最大药物浓度（中央）隔室所需的真实时间（TMAX，真)。

融合可以在数值的临界点，可能不感兴趣来实现。我们说明这一点与下面的场景中<一种一世d="xref-fig-1-9" class="xref-fig" href="#F1">图1C，其示出了DC的行为2Comp/ dt的对时间在一个更加扩大的时间尺度曲线。当初始Ťestimate1（阴影绿色区域内）的最小的DC之前适当地选择2comp/dt曲线(在1.9 h处，即绿色和红色阴影区域的边界处)<一种一世d="xref-fig-1-10" class="xref-fig" href="#F1">图1C），人们会获得真实ŤMAX，2comp，真在收敛。然而，如果初始Ťestimate1从红色区域被选择（<一种一世d="xref-fig-1-11" class="xref-fig" href="#F1">图1C），该数值方法将不收敛至TMAX，2comp，真。因此，为了选择对于T的适当的值是很重要的estimate1。为0和1.9 h的良好的初始估计（其中嵌入式图像 是0<一种一世d="xref-fig-1-12" class="xref-fig" href="#F1">图1C，与TMAX，2comp，真在0.97 h）中，数值方法将收敛并且得到真正ŤMAX，2comp在最小值。估计大于1.9小时，然而，可能会导致的0渐近值（<一种一世d="xref-fig-1-13" class="xref-fig" href="#F1">图1C）。当所有的T估计值被绘制在C对时间曲线图（示出为在插入彩色点<一种一世d="xref-fig-1-14" class="xref-fig" href="#F1">图1A），可以看出，估计很容易接近ŤMAX，2comp，真。与已知ŤMAX，2comp，真时，相应的CMAX，2comp，真可以计算（<一种一世d="xref-disp-formula-6-3" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-6">情商。）。

慢ķ一种。

与此相反，对数线性浓度分布，并用缓慢k中的两隔室模型一种，在所示<一种一世d="xref-fig-2-3" class="xref-fig" href="#F2">图2（a）透出的表观，一个隔室的特性。吸收常数（k一种）只能与获得<一种一世d="xref-ref-11-4" class="xref-bibr" href="#ref-11">厕所和Riegelman（1968）方法与已知迈康斯德ķ12k21和k10或同时与曲线涉及这些迈康斯德静脉数据拟合。再次，迭代Newton-Raphson法可以容易地应用于此。通过时选择Testimate1，找1，则Testimate2中，点斜率过程应用于以提供2和Testimate3，然后最终ŧMAX，2comp，真（<一种一世d="xref-fig-2-4" class="xref-fig" href="#F2">图2C，显示出可比的绿色和红色区域中<一种一世d="xref-fig-1-15" class="xref-fig" href="#F1">图1C），类似的迭代方案<一种一世d="xref-fig-1-16" class="xref-fig" href="#F1">图。1当k一种更快(2小时-1)。这里唯一的区别是，该程序提供了“浅井”的时候嵌入式图像 在设定= 0<一种一世d="xref-disp-formula-8-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-8">7情商。（<一种一世d="xref-fig-2-5" class="xref-fig" href="#F2">图2C）。一阶导数（<一种一世d="xref-fig-2-6" class="xref-fig" href="#F2">图2C），设置= 0时，表明真正的ŤMAX，2comp估计的5.8 ^ h-1。C上的点2comp物抗时间图（<一种一世d="xref-fig-2-7" class="xref-fig" href="#F2">图2（a））显示进展接近真正的CMAX，2comp和TMAX，2comp当k一种是缓慢的（为0.1h-1)。再一次，当初始的Testimate1（阴影绿色区域内，<一种一世d="xref-fig-2-8" class="xref-fig" href="#F2">图2C）最小为DC之前适当地选择2comp（在12.5小时，或者在边界阴影绿色和红色区域之间/ dt的曲线<一种一世d="xref-fig-2-9" class="xref-fig" href="#F2">图2C），那么人们会获得真实ŤMAX，2comp，真在收敛。为0和12.5 h的良好的初始估计（其中嵌入式图像 是0<一种一世d="xref-fig-2-10" class="xref-fig" href="#F2">图2C，与TMAX，2comp，真在5.77 h）中，数值方法将收敛并且得到真正ŤMAX，2comp在最小值。初始估计大于12.5 h大，但是，可能导致的0渐近值（<一种一世d="xref-fig-2-11" class="xref-fig" href="#F2">图2C）。一件长T的多个实例最大已经观察到用于药物的缓慢，口服吸收型材例如舍曲林（> 7小时）（<一种一世d="xref-ref-1-1" class="xref-bibr" href="#ref-1">阿拉德等人，1999年）及唑尼沙胺(5-6小时)(<一种一世d="xref-ref-12-1" class="xref-bibr" href="#ref-12">MIMAKI，1998年）。

图1和<一种一世d="xref-fig-2-12" class="xref-fig" href="#F2">2都示出，不管牛顿 - 拉夫逊方法适用K是否一种>β，或k一种<β。

实施例2：口服给药为多室模型的药物

一般方法不仅适用于审查的二室模型的情况下单次口服给药后也为在稳定状态下多次给药时间数据。对于multicompartmental模型的浓度如下所示，其中混合动力常数被表示为λ一世：嵌入式图像 （8）嵌入式图像 为了证明这一点，三室，单次口服模型，以消除来自中央室，进行模拟的情况下，其中k一种>λ1和k一种<λ一世。所选值汇总为<一种一世d="xref-table-wrap-1-3" class="xref-table" href="#T1">表格1与对于T的估计方法MAX，3comp相同的二室模型（见<一种一世d="xref-fig-3-1" class="xref-fig" href="#F3">图3）。与已知Ť马克斯,3 comp,真的时，相应的C马克斯,3 comp,真的可以计算。

The log-linear blood/plasma concentration-versus-time plot for the three-compartment oral dosing, with elimination from central compartment. The right panel shows the derivative dC3comp/dt plot. The method is similar to that described for the two-compartment model. Parameter values for λ1, λ2, λ3, k21, and k31 are 1.0, 0.8, 0.2, 1.5, and 0.5 h–1, respectively, with ka of 2 (A) or 0.1 h−1 (B). The square symbols are the evaluation points used for computation of dC3comp/dt by the Newton-Raphson method; these same points also appeared in the right panels of (A) and (B). The squares are the evaluation points, and the method is similar to that described for the two-compartment model cases (see Figs. 1 and 2).
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3。
图3。

对数线性血液/血浆浓度对时间积为三室口服给药，以消除从中央室。右图显示了该衍生物DC3comp/ dt的情节。该方法类似于对于双室模型描述。为λ参数值1，λ2，λ3k21和k31是1.0，0.8，0.2，1.5，0.5小时-1分别具有k一种的2（A）或为0.1h-1（B）。正方形符号是用于直流的计算评估点3comp/ DT由Newton-Raphson法;这些相同的点也出现在（A）和（B）的右图。正方形是评价点，并且该方法是类似于对于双室模型的情况下（参照<一种一世d="xref-fig-1-18" class="xref-fig" href="#F1">无花果。1和<一种一世d="xref-fig-2-13" class="xref-fig" href="#F2">2）。

为了估计T中的牛顿迭代法的扩展最大在多个剂量

该方法可以在稳定状态下被容易地应用于多次给药，如下面举例说明的两隔室模型，其中u是这里的最后一次给药后经过的时间。数值问题的域是0≤ù≤τ，其中τ是施用的时间间隔。嵌入式图像 （9）嵌入式图像 发生在嵌入式图像 ，真牛逼MAX，2comp或TMAX，2comp，真在最后的剂量可以通过求解计算嵌入式图像 。嵌入式图像 （10）在这里，价值嵌入式图像 这满足了条件<一种一世d="xref-disp-formula-13-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-13">EQ。11（如下所示），在t 4发生MAX，SS，自最后一次给药，其中最大浓度（C所经过的时间MAX，2comp，SS）发生时，在稳定状态下。

该方法可以被扩展到多室多剂量系统，​​其稳态浓度与给药间隔τ是（谁）给的：嵌入式图像 （11）计算的一个例子示出了用于在两个和三个隔室<一种一世d="xref-fig-4-1" class="xref-fig" href="#F4">图4，以及详细的参数值总结在<一种一世d="xref-table-wrap-1-4" class="xref-table" href="#T1">表格1。对于T的评估的方法最大的多，真正的是相同的，对于上面描述的所有其他模型。

The log-linear blood/plasma concentration-versus-time plot for (A) two-compartment and (B) three-compartment, multiple dosing. The dosing interval (τ) is 6 h. All other parameters for (A) are identical to those from Fig. 1. All other parameters for (B) is identical to that shown in Fig. 3A.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4。
图4。

对数线性血液/血浆浓度与时间的曲线图对于（A）的两隔室和（B）的三隔室，多次给药。给药间隔（τ）为6小时。所有其他参数为（A）的那些相同，从<一种一世d="xref-fig-1-19" class="xref-fig" href="#F1">图。1。所有其他参数为（B）是相同的，在示出<一种一世d="xref-fig-3-2" class="xref-fig" href="#F3">图3A。

模拟

模拟，以评估所提出的方法的属性，以这个比较非房室分析，其中C最大和T最大使用观测数据为基础。在之前的二室模型所使用的药代动力学参数应用这里 -α，β和k21的0.8，0.2，0.5小时-1， 分别。[FSYS剂量PO/ V1设置为100[剂量为100]PO是给予的口服剂量;FSYS是全身性的口服生物利用度，吸收馏分的产物（FABS），从首过效应肠，肝，肺和可用性的]。血液/血浆浓度数据使用商业软件模拟（MATLAB;该MathWorks公司，纳提克，MA）为二室，口腔模型，以消除在中央室。指定的混合（α和β）和k一种和k21值用于计算N，L和M与<一种一世d="xref-disp-formula-6-4" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-6">情商。然后用来提供C的值2comp，CAL对于每个指定的采样时间的。我们比较了通过视觉识别和我们在不同的检测误差的方法和采样频率的非房室方法。模拟，重复500次，并在两个估计的度量的准确度和精确度（X = C最大或T最大），每个通过两种不同的方法获得的，通过计算偏差和相对S.D.进行评价％偏差，这是平均值的偏差（x̅）从真值（X真正)，则使用<一种一世d="xref-disp-formula-14-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-14">EQ。12。嵌入式图像 （12）相对S.D.重复模拟（RSD），使用计算出的<一种一世d="xref-disp-formula-15-1" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-15">EQ。13，其中X一世在估计的度量为每个重复和x̅是估计的平均值和ñ是（复制的模拟次数ñ= 500）。

嵌入式图像 （13）

分析错误。

为了理解测定误差的影响，使用类似于由提出的条件进行的模拟<一种一世d="xref-ref-14-1" class="xref-bibr" href="#ref-14">Tothfalusi和Endrenyi (2003)。采样时间被设定为在开始和0.05与1.3共计24个时间点的几何比的等比数列。对于消除二室模型从车厢中部，K一种，被设定为2小时-1。然后，高斯噪声，平均的0和相对S.D.的嵌入式图像 （其中C2comp，CAL是无误差值以及E是测定误差，1％-15％）产生以模拟包含错误的浓度（C2比较,误差）500个模拟对每个五个指定的测定误差（1％，2％，5％，10％和15％）之间。参数，TMAX，2comp和CMAX，2comp，直接从N，L，和M，K得到一种，α和β与集合C的2比较,误差（有误差），使用MATLAB，其中规定的常数a溶液从二室模型的非线性拟合数据，N，L，M，K一种，α和β。这些拟合估计代入<一种一世d="xref-disp-formula-7-4" class="xref-disp-formula" href="#disp-formula-7">情商。并进行牛顿 - 拉夫逊数值方法来解决所产生的表达。该非房室ŤMAX，OBS用作初始估计。在适当的收敛性没有实现，以前的时间点与T案件MAX，OBS作为初始估计，重复进行数值分析。分析得出TMAX，2comp和CMAX，2comp在不存在分析误差的情况下，TMAX，2comp，真和CMAX，2comp，真。可替代地，参数可以被用来模拟在浓度小的增量时间间隔中C到达最大估计合到CMAX，2comp，真。的最大浓度，CMAX，2comp，真，对应的时间TMAX，2comp，真，然后目视确定。

C的%偏差和相对S.D.值MAX，2comp（<一种一世d="xref-fig-5-1" class="xref-fig" href="#F5">图5中，A和C） 和TMAX，2comp（<一种一世d="xref-fig-5-2" class="xref-fig" href="#F5">图5，B和d）由于从我们提出的模型导引估计方法测定误差比那些来自非房室方法，其基础小得多为C中的观测数据的仅仅目视检查MAX，2comp，OBS和TMAX，2comp，OBS。从本质上讲，有基于C稍有偏差MAX，2comp和TMAX，2comp对于我们的模型导引估计方法，而对于非房室方法，所述％偏差对CMAX，2comp，OBS较高，正比于测定误差（<一种一世d="xref-fig-5-3" class="xref-fig" href="#F5">图5（a））。因此，CMAX，2comp从具有不同的测定误差的数据集获得的值可以在使用非房室方法不能可靠地进行比较，即使隔室模型制导值允许跨不同的研究比较。

Plots of %Bias for Cmax (A) or Tmax (B) and the relative S.D. or RSD (%) for Cmax (C) or Tmax (D) owing to assay error for the noncompartmental method (blue square and line)—determined by noncompartmental analysis by direct observation and by model-guided determination (red triangles and line) for two-compartment model.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5。
图5。

％偏置对C的曲线图最大（A）或T最大(B) C的相对S.D.或RSD (%)最大（C）或T最大（d）由于测定误差的非房室方法（蓝色正方形和线）-determined通过非分析通过直接观察，并通过对二室模型模型导引判定（红色三角形和线）。

采样频率。

接着，对的采样频率的影响的评价，对每个执行用于四个采样频率范围从5，10，20，和40的采样频率反映了采样点0和T之间的500次的模拟MAX，2comp，真，让真正的牛逼MAX，2comp落在采样时间之一。再次，假设患者数据进行了模拟与所述分配的一组k的一种k21，α和β值从中央室，一个特定的血液采样方案，和一个恒定5％测定误差消除假设。这些数据通过非线性最小二乘法，以获得参数N，L，M，K改装一种，α和β例如，在CMAX，2comp，真和TMAX，2comp，真如前所述，可以用牛顿-拉夫森法得到。

即使在采样频率增加，CMAX，2comp由我们的方法得到（<一种一世d="xref-fig-6-1" class="xref-fig" href="#F6">图6A）显示没有明显的偏差，而相比之下，FDA推荐的方法，该方法表现出正偏压。另外，偏压的程度随着采样频率的增加，这表明Ç最大无法在使用不同采样频率生成的数据集之间进行比较。视觉检查方法的阳性偏倚最初是反直觉的，因为在没有分析误差的情况下，C最大应具有负偏压通过定义所有其它浓度值相等或更低。但是，由于测定误差的存在下，真正的C附近的测量的浓度MAX，真可能大于CMAX，真由于以目测为基础的非隔间法选择的浓度最大，因此平均出现正偏倚。

Plots of %Bias for Cmax (A) or Tmax (B) and the relative S.D. or RSD (%) for Cmax (C) or Tmax (D) owing to sampling frequency for the noncompartmental method (blue square and line)—determined by noncompartmental analysis by direct observation and by model-guided determination (red triangles and line) for two-compartment model. The sampling frequency is the number of sampling points between 0 and Tmax,2comp,true. The parameters were same as that shown in Fig. 1.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6。
图6。

％偏置对C的曲线图最大（A）或T最大(B) C的相对S.D.或RSD (%)最大（C）或T最大（d）由于对非房室方法（蓝色正方形和线）采样频率-determined通过非分析通过直接观察，并通过对二室模型模型导引判定（红色三角形和线）。采样频率为0和T之间的取样点的数量MAX，2comp，真。的参数是相同所示<一种一世d="xref-fig-1-20" class="xref-fig" href="#F1">图。1。

此外，两者是叔MAX，2comp和CMAX，2comp能够更可靠使用我们的方法当从测量直接获得比（（降低相对S.D.）获得<一种一世d="xref-fig-6-2" class="xref-fig" href="#F6">图6中，C和d）。由于人口的变化没有添加到该数据，这里测量的变化来自测定误差和采样方案产生的。<一种一世d="xref-fig-6-3" class="xref-fig" href="#F6">图6B表明TMAX，2comp用这两种方法得到的结果只有很小的偏差。这里显示的小的正偏置是由于T附近的峰形不对称造成的MAX，真（即，峰值是在左区域尖锐比右侧区域）。如前所述（<一种一世d="xref-ref-3-3" class="xref-bibr" href="#ref-3">Basson et al.， 1996），测量ŤMAX，2comp是一个通用的方法和TMAX，2comp也可用下触发器动力学，为哪个分离k一种没有静脉注射的资料可能会有困难。然而，TMAX，2comp相对于CMAX，2comp（<一种一世d="xref-fig-6-4" class="xref-fig" href="#F6">图6中，C和d）。

讨论

一般来说，使用牛顿迭代法在这里提出的模型，引导估计方法需要用非房室分析比较，更多的分析。牛顿 - 拉夫逊数值方法是从头开始执行，估计会收敛以及当TMAX，OBS作为初始估计。此外，在各种数学软件应用，零调查方法可用内置的功能（例如，在MATLAB的情况下fzero）。不是所有的这些利用Newton-Raphson法，但所用的功能是在数值求解零发现问题（即，F（X）= 0的问题）足够的。尽管与非房室分析方法相比，添加的工作的量小，该模型导引分析为C的判定减小偏压最大（<一种一世d="xref-fig-5-4" class="xref-fig" href="#F5">图5（a）;<一种一世d="xref-fig-6-5" class="xref-fig" href="#F6">图6A;<一种一世d="xref-table-wrap-2-3" class="xref-table" href="#T2">表2），并以更高的精度在C的确定相关联的最大（<一种一世d="xref-fig-5-5" class="xref-fig" href="#F5">图5C;<一种一世d="xref-fig-6-6" class="xref-fig" href="#F6">图6C） 和T最大（<一种一世d="xref-fig-5-6" class="xref-fig" href="#F5">图5D;<一种一世d="xref-fig-6-7" class="xref-fig" href="#F6">图6D）。此外，在这个分析中，我们没有考虑的C最大在t = 0时的药物的快速爆发效应，当突发行为类似静脉内推注，由于伴随的复杂性。

与looo - riegelman方法(<一种一世d="xref-ref-11-5" class="xref-bibr" href="#ref-11">卢和里格曼，1968年），该模型的指导估算方法这里提出不承担一份详细的机械模型，也不需要迈康斯德，使其适合即使静脉数据不可用。此外，我们的方法可以被用于分析下触发器动力学数据;这是通过具有k示例所示一种<β（<一种一世d="xref-fig-2-14" class="xref-fig" href="#F2">图2）。事实上，我们的方法一般适用于近似线性条件下，指数的总和所有multicompartmental车型。虽然需要指数的数量，不需要详细的房室方案的显性知识。

我们的方法的一个缺点是，当选择指数的不适当的数量可以引入的偏差。在其中常数是接近值的情况下，也就是，K一种≈α或k一种≈β，隔间的正确数量可能会被低估，而TMAX，真估计的偏差有所增加，尽管幅度不大。在k一种=α或者当k一种=β中，T的准确识别MAX，真不妨碍尽管我们可能低估隔室的数目可以在不偏置估算（数据未显示）。然而，当指数充分分离，指数的合适数量的将被容易地选择，并且模型导引内插将提供对C较低的偏置最大估计和对于C更高的精度最大和T最大。因此，该方法几乎适用于所有场景。此外，这种方法甚至可以在没有静脉注射数据或先验知识的情况下使用α，β和k一种。因此，该模型导引估计方法适合于横跨可从各种来源聚集的数据集的比较分析，与不同收集参数和关于系统限于机械知识。

结论

一个适当的多指数拟合，用牛顿 - 拉夫逊方法相结合，可以提供对于C更好的方法最大和T最大估算值的观测，非房室分析方法推荐的FDA，并且当限制数据可较为合适。

作者的贡献

参加研究设计：汉，庞。

进行实验:汉。

贡献新的试剂或分析工具：汉。

进行数据分析：汉。

写或促成稿件的写作：汉族,李,庞。

缩略语

α
用于分配混合常数二室模型
β
对于终端衰变混合常数二室模型
λ一世
i的混合常数日房室模型
τ
在多剂量给药方案给药间隔
C最大
在血液/血浆最大药物浓度
CMAX，OBS
血液/血浆取样点中最大药物浓度观​​察到
CMAX，2comp
最大血/血浆药物浓度(中央)室从二室模型拟合
CMAX，真
实际的最大药物浓度在血液/血浆（中央）隔室达到
ķ一种
一级吸收速率常数
ķ10
从隔室1一级消除速率常数
ķ12
从隔室1至2第一阶传递速率常数
ķ21
第一阶传递速率常数从隔间2为1;这些常量二维和三室模型中使用
RSD
相对标准偏差
ŤMAX，OBS
时间观测到达ÇMAX，OBS在血液/血浆（中央）隔室
ŤMAX，真
真正所需的时间到达血液/血浆中的最大药物浓度（中央）隔室
ŤMAX，2comp
时间观测到达ÇMAX，2comp在血液/血浆（中央）的两隔室模型的基础上，隔室
ü
因为在多次给药剂量最后经过时间
V
中央区室的容积为一个室模型
V1
为多室模型中央室容积

参考

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    CDER / FDA（2015）体内生物利用度和生物等效性研究的豁免问题的基于生物药剂学分类系统即释固体口服剂型。行业指南。药品审评中心和研究，食品和药物管理局，银泉，MD，第1-2页。
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    1. Gibaldi中号和
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    ，编辑（1982年）药代动力学，第2版​​，CRC出版社，博卡拉顿。
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Ť最大和C最大对于Multicompartmental模型

易让汉，平安一利和K.桑迪庞
亚博体育app药物代谢及处置 2018年11月1日， 46 （11） 1796年至1804年; DOI：https://doi.org/10.1124/dmd.118.082636
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