跳到主要内容
广告

主菜单

  • 家
  • yabo88官方下载
    • 当前的问题
    • 快进
    • 最新文章yabo88官方下载
    • 存档
  • 信息
    • 说明作者
    • 提交一份手稿
    • 对于认购
    • 为广告客户
    • 使用条款和条件
    • 权限
  • 亚搏软件
  • ag亚博网站
    • ag亚博网站
    • RSS提要
  • 亚博8
  • 反馈
  • 其他出版物
    • 亚博体育app药物代谢及处置
    • 药理学与实验治疗的
    • 分子药理学
    • 药理评论
    • 药理研究及展望
    • ASPET

用户菜单

  • ag亚博网站
  • 登录

搜索

  • 亚搏开户网址
亚博体育app药物代谢与处置
  • 其他出版物
    • 亚博体育app药物代谢及处置
    • 药理学与实验治疗的
    • 分子药理学
    • 药理评论
    • 药理研究及展望
    • ASPET
  • ag亚博网站
  • 登录
亚博体育app药物代谢与处置

亚搏开户网址

  • 家
  • yabo88官方下载
    • 当前的问题
    • 快进
    • 最新文章yabo88官方下载
    • 存档
  • 信息
    • 说明作者
    • 提交一份手稿
    • 对于认购
    • 为广告客户
    • 使用条款和条件
    • 权限
  • 亚搏软件
  • ag亚博网站
    • ag亚博网站
    • RSS提要
  • 亚博8
  • 反馈
  • 访问Facebook上的dmd
  • 在Twitter上关注dmd
  • 在LinkedIn上关注ASPET
研究论文 摘要概述
开放获取

机制影响单克隆抗体和肽的药代动力学和处置

Amita Datta-Mannan
亚博体育app药物代谢及处置 2019年10月, 47 (10) 1100 - 1110; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.119.086488
Amita Datta-Mannan
  • 在谷歌Scholar中找到这位作者
  • 在PubMed上找到这位作者
  • 搜索笔者在这个网站
  • 文章
  • 信息和指标
  • 电子信件
  • PDF
加载

抽象

单克隆抗体(mAb)和肽类是已经在有限的治疗期权方面带来改善健康状况的治疗方式的一类重要的。目前,美国市场上有90多个单克隆抗体和肽治疗,有超过600多个处于不同发展临床分期的治疗领域,包括糖尿病,自身免疫性疾病,肿瘤学,神经科学,心血管和传染病浩如烟海。尽管有这种潜力,有摩擦的高临床率,大约有10%的患者达到。的主要贡献者分子的失败往往是次的药代动力学(PK)和处理配置文件的不完整或缺乏了解,导致有限的或减少的功效。增加,冲着传播影响单克隆抗体和肽的PK和配置可以提高其预期的药理活性的设计援助机制彻底表征的努力,因此他们的临床成功。的PK和处置因子单克隆抗体和肽广泛地由目标介导的药物处置和相关的结构的关系,单克隆抗体和肽与生理过程的物理化学性质之间的相互影响非目标相关的清除机制的影响。这次审查的重点影响的单克隆抗体和肽的配置和PK对象外相关因素。各地在硅片增加的当代思考方法来确定对象外相关分子的局限性,提高单克隆抗体和肽类,其中包括朝着改善患者体验和法规遵从面向注射和非注射交付战略的成药,也进行了讨论。

介绍

在过去的几十年里,医药界在发现和开发基于蛋白质的药物或生物制剂方面的投资有了惊人的增长。生物制品最常见的结构形式是多肽和单克隆抗体(mAbs)。目前美国市场上有超过90种单抗和肽类药物,还有600多种处于不同的临床发展阶段(雷西奥等人,2016;Grilo的和Mantalaris,2019;Kaplon和Reichert, 2019年)。结合起来,这两种生物模式也包含了超过30%的在临床试验中被研究的分子(Mohs和Greig, 2017;雷西奥等人,2016;Grilo的和Mantalaris,2019)。在临床研究和mAb-的审批和肽类生物制剂权证周围解剖影响这些分子的药代动力学(PK)和性格因素的科学伴随增长的数量呈上升趋势。这次审查的重点围绕分子中心的理化性质和与PK,代谢和单克隆抗体和肽分子的处置生理机制目前的知识。关于肽,内容本文的重点是是是非单抗实体具有较大分子量的范围非单抗基于域的实体与来自〜1的分子量为〜10 kDa的肽类和蛋白质分子的肽分子~10-50 kDa的。

历史上,蛋白质药物的潜在的实现是由于DNA重组技术的发现,并进一步通过蛋白质工程的进步,人工合成技术和定向进化策略包括蛋白表达和纯化,以及独特的目标的实现交互的特异性生物制剂相对于nonprotein-based模式。这些进展导致了“生物制品”一词被用来包含一个新兴的结构多样化的阵列,包括肽、较大的蛋白质、细胞因子、替代酶和单克隆抗体。这些蛋白质结构结合本地和非本地元素增添了额外的结构多样性,包括融合蛋白(例如,Fc -或albumin-fusion构造)、共轭分子(如聚乙二醇,acylated,和其他时间延长技术,盯住表示聚乙二醇),域的生物制剂(如antigen-binding碎片、nanobodies和单链可变片段),和双特异性抗体和抗体药物配合。生物治疗模式在结构设计上的灵活性导致在过去十年中生物制剂在多个治疗领域的临床开发同步增长,包括(但不限于)糖尿病、自身免疫性疾病、肿瘤、神经科学、心血管和传染病(雷西奥等人,2016;Grilo的和Mantalaris,2019)。虽然特别有希望,但基于蛋白质的治疗有一个临床磨耗的混杂率,估计为8%-10%(取决于疾病的指征),实现临床成功并到达患者(Mohs和Greig, 2017)。临床失败的生物制品的因果关系涉及到的原因(例如,不充分的安全边际和战略性新兴产业的决定)无数,但往往被归因于贫穷曝光效能或药代动力学(PD)/药效学概况(Mohs和Greig, 2017;雷西奥等人,2016;Grilo的和Mantalaris,2019)。

鉴于曝光(PK)和响应(PD或药理学)之间的关键环节,提出增强单克隆抗体和肽的临床成功的一个重要属性包括增强他们的性格和PK属性。并努力优化其PD的关系可能会导致具有改进的安全性和有效性的分子调节这些药物对他们的组合目标的PK和处理性能。此外,优化的PK和处置性可以有助于减少剂量和/或给药频率,从而提高患者的方便,提高顺应性,并产生具有实用的临床成功更好的治疗效果。为了实现这一目标,一直在询问最近的激增主要集中在解剖和了解影响他们的PK和处置,以在这个科学的进步改进的机制和因素。目标介导的药物处置和非靶标相关的清除机制:单克隆抗体和肽的PK和处理性能是由两个大致分为现象的影响。这次审查的重点影响的单克隆抗体和肽的配置和PK对象外相关因素。

多肽和单克隆抗体在影响其清除的机制上有重叠但又不同的考虑。分析影响单克隆抗体或多肽PK和分配的非靶点介导的机制是一项复杂的工作,涉及对蛋白质结构和动力学的深入理解,以及影响这些生物模式的周围清除和组织分配的内在生理机制。在机械方面,最近的报告强调了mAbs和肽的复杂的理化性质的平衡,这是确定这些因素的一个重要方面。物理化学属性,如分子量、二级和三级结构、电荷和疏水性相关属性、翻译后修饰(如糖基化、脱酰胺化和甲基化)、热和分解代谢稳定性等,都在不同程度上对单克隆抗体和多肽的清除起作用。一些肽可能还包括偶联的附加特征(如peg化、酰化和聚唾液酸)或融合到更大的结构域(如单链抗体或白蛋白的Fc区),以影响其PK和配置。因此,除了以分子为中心的理化性质外,一些研究还报道了以生理学为基础的蛋白质与循环血清白蛋白和新生儿Fc受体(FcRn)的相互作用,它们是影响单抗和肽生物制品PK和配置的关键支柱。

除了了解影响单克隆抗体和多肽的外周清除的因素外,还需要在给药方面增强这些模式的可用药性,以改善患者的体验和依从性。优化单克隆抗体和多肽类药物的可制药性需要了解其在治疗领域和患者群体中的实际应用,这些模式将在剂量、途径和频率方面得到应用。从历史上看,单克隆抗体(尤其是针对肿瘤学开发的单克隆抗体)一直是通过静脉途径给药的,这对病人、支付款人和提供者来说可能不太方便,而且成本更高。由于正在开发单克隆抗体,以适应患者和提供者的需要,因此,许多非静脉注射给药方法正被用于检查单克隆抗体,以促进一致性自我给药的灵活性。其中一些方法包括其他形式的肠外分娩,如皮下和肌内给药,以及旨在最小化疼痛以增强注射体验的基于阴道的分娩策略。在肽的情况下(特别是用于慢性或亚慢性治疗应用),虽然大多数被开发为皮下自我管理的模式,有相当大的努力,使能够通过其他途径传递肽。分娩策略包括注射缓释制剂和非侵入性分娩途径,如口服、经皮给药、吸入和鼻给药。由于实际需要增加药物的可配伍性,因此了解影响药物传递路径依赖的吸收动力学的因素/机制以及单克隆抗体和多肽的溶解度和渗透性能变得越来越重要,本文将对此进行讨论。此外,还提到了基于计算的方法在预测单克隆抗体和肽的动力学特性方面的发展前景,这是设计具有增强药物性能的分子的一种手段,并为基于硅模型的生物治疗设计提供信息。

分子为中心的物理化学因素影响配置和药代动力学

理化因素如分子量、代谢稳定性、电荷/疏水性、糖基化和化学转化(如甲基化、脱酰胺化、氧化和异构化)影响生物治疗药物的吸收和配置。单抗和多肽蛋白的结构唯一性决定了这些因素对这两种生物形态PK的相对影响有相似之处,也有不同之处。在这一节中,我们将回顾几种理化因素,并讨论它们对单抗和肽基治疗模式结构的影响。

表观分子量。

分子量(或表观水动力大小)可能是mAbs和肽蛋白之间最极端的理化差异之一,影响它们在血液和组织中的PK和配置。分子质量的差异导致生物制药行业在设计、工程和策略上采用不同的方法来提高药物制剂中单克隆抗体和多肽的PK性能。这一节主要讨论分子量对外周血中和组织中mAbs(∼150 kDa的分子量)、peptide(∼1-10 kDa的分子量)和peptidic蛋白(∼10-50 kDa的分子量)的影响,这些蛋白与给药途径无关。此外,由于分子的大小,我们还讨论了调整固有的系统清除机制的策略。

以蛋白质为基础的生物制剂的肾脏清除率(或清除率)与其大小(或分子量)呈反比关系。基于大量研究的一般原理是,小于50 kDa的分子通过肾小球的肾滤过被从体循环中除去(Haraldsson等人,2008年;沙林,2010)。肾脏肾小球孔径估计为〜8纳米;因此,与<2-50 kDa的分子量蛋白/肽易于肾过滤通过肾小球(Haraldsson等人,2008年)。mAbs的大分子量(∼150 kDa)明显地阻止这些分子从肾脏的清除机制;然而,对于肽,肾过滤可以在清除这些分子从体循环的主要作用。在没有肾功能不全的情况下,许多未经修饰的肽在体内的半衰期很短(通常在几分钟内),这使得这些模式很难发展为治疗(Lau和邓恩,2018)。还有的在肾小管内源性蛋白也发挥了速度,程度的作用,和肽肾过滤,这是由分子的大小仅影响的幅度肾脏重吸收机制,一些著名的例子,而是由受影响充电和与FcRn肽的相互作用(金沙,2015年)。例如,在白蛋白的情况下,通过肾小球的大量蛋白质的再吸收是通过肾小管介导的(金沙,2015年)。尽管存在这种现象,考虑到作为治疗手段设计的肽的再吸收通常是不常见的,一些方法已经被质疑通过增加肽的表观分子量来减少肾滤过。这些努力的目标是改善ordr中循环肽的药代动力学和半衰期,以减少治疗应用所需的肽量和增加给药频率,从而提高耐心依从性/经验。

增加肽的表观分子量一个策略是保险丝肽更大的基于聚合物的实体。聚合物,如PEG,聚唾液酸,羟乙基和淀粉已经被缀合到肽减慢glomular过滤和正在评估作为附加选项,以降低肽的肾清除(Patel等,2014)。有许多通过聚乙二醇化减慢肾脏清除的成功例子。例如,促红细胞生成素(Mircera;人类的半衰期约为135小时)和人类生长激素(Pegvisomant;在人类中,∼144小时的半衰期)使分子的半衰期分别增加∼14和∼400倍(Turecek等人,2016年)。利用聚唾液酸和hyroxyethyl淀粉来提高肽半衰期的方法在临床前物种的探索性研究中显示了有希望的发现,并继续被质疑(Gregoriadis等,2000;机Solá和Griebenow,2010)。

增加多肽表观分子量的另一种策略是将这些分子融合成更大的实体,如血浆或血清蛋白。有几种肽与循环蛋白的融合方法,这些方法涉及大量与肽的非共价和直接或共价相互作用(Strohl,2015年)。通过增加所述肽的非共价相互作用的调制血浆蛋白的结合已成功地用于减缓某些肽部分的间隙(Strohl,2015年)。例如,octreotide的清除速度变慢是由于该分子能够可逆地与循环中的脂蛋白结合,导致人类的半衰期缩短到100分钟(香颂等人,1993年)。据推测,肽与脂蛋白的相互作用也可能促进白蛋白结合的增加,导致其慢速肾小球滤过(香颂等人,1993年)。一个额外的有效技术,该技术内源性劫持白蛋白结合缓慢的肾清除率涉及肽脂肪酸部分的直接缀合(Lim等人,2013)。与脂肪酸链的结合有效地使肽成为一种能与血清白蛋白相互作用的脂肽,通过非共价的结合白蛋白使肽的表观分子量增加,从而延长了肽的有效循环时间(Lim等人,2013)。对于胰岛素detemir,与餐后治疗(潘和King,2010)。类似地,胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂类似物,司美鲁肽,一种18碳脂肪酸链,导致~168小时的半衰期在人类和支持每周一次的给药间隔缀合对于肽用含GLP-1受体激动剂分子,其具有每日给药频率nonfatty酸由于它们的短半衰期(小于~3-6小时)进行比较(Guja和Dănciulescu Miulescu, 2017年)。

肽段与Fc区、其他免疫球蛋白片段和白蛋白等较大的蛋白结构域融合,或与聚合物结合也可增加其分子量和表观尺寸,导致肾脏滤过减慢。这些策略中的许多已经或正在应用于GLP-1肽,以促进减少给药频率。例如,在Trulicity(或dulaglutide)的情况下,从IgG1衍生出的GLP-1片断与Fc区域融合后,人类的半衰期约为120小时,而GLP-1分子的半衰期只有几分钟(法拉,2015)。在其他情况下,GLP-1同系物,如白蛋白艾塞那肽-4缀合物CJC-1134-PC和阿必鲁肽已被稠合到白蛋白以增加其分子量和慢肾消除,由于该分子已显示半衰期的程度的〜8天〜6到7天,恭敬,在人类。单域抗体例如纳米抗体结合白蛋白也得到了发展(Adams等人。,2016)。例如,GSK2374697是白蛋白结合结构域抗体结合的白蛋白和增大的GLP-1受体激动剂的血清持久性(O'Connor的-的Semmes等人,2014)。这是需要注意的重要的Fc区,白蛋白也与FcRn的相互作用。因此,除了增加的分子量,减慢的间隙和肽共价撬动或非共价融合的Fc区或白蛋白的半衰期延长也经由FcRn的介导。改进的FcRn相互作用增加了分子的潜力,从细胞内的分解代谢在血管内皮细胞和上皮细胞被挽救。FcRn与在单克隆抗体和肽的清除和处置方面的作用被进一步更详细地随后讨论的。

不管分子质量如何,很明显,任何分子的组织分布都是由组成血管网络的内皮细胞之间或跨内皮细胞向血管系统和组织之间的间隙移动所决定的。单克隆抗体和肽蛋白分子的大小和通常的溶剂隐藏的疏水性阻止了它们在血管内皮细胞间的被动扩散。相反,内皮细胞之间的对流或扩散通常被认为是单克隆抗体和肽蛋白的主要机制(Jain和Gerlowski,1986年)。在是<15kDa的分子的情况下,扩散速度比对流率较大;与此相反,对于较大分子量的mAb(〜150 kDa)的,则移动到间隙空间是依赖于压力梯度在血管,从而通过对流驱动(Jain和Gerlowski,1986年)。不论分子以扩散或对流的方式转运至间质空间,进出组织的数量取决于间质空间内分子的数量和面积的大小。,大小)暴露的组织(沙林,2010)。一世n other words, highly vascularized tissues with discontinuous fenestrated endothelia (e.g., liver, bone marrow, and spleen) will have greater exposure to mAb- and peptidic protein–based molecules than tissues with continuous nonfenestrated endothelium (e.g., muscle, skin, central nervous system, and lung). Modeling data indicate the estimated insterstitial fluid-to-blood ratio for mAbs to range from 0.3 to 1 at steady state, with organs having fenestrated or discontinuous endothelia being at the higher end of the scale (Covell等人,1986年;Lobo等人,2004年)。关于间质液中蛋白水平的报道有限,但对皮肤白蛋白的研究表明,随着蛋白尺寸的减小,间质液与血液的比例预计会增加(奥克兰和Fadnes,1973年;保尔森,1974)。另外的研究解剖上分隔生物的大小和间隙空间和组织隔室存在用于改进增强的组织区室靶向生物治疗模态的发展机会性区域之间的关系。通过FcRn的主动转运另据报道,以方便组织分布。FcRn与在单克隆抗体和肽的组织分布的作用随后进行讨论。

新生儿Fc受体。

该FcRn由的主要组织相容性复合物I类相关受体α-FcRn链β2个微球蛋白组分(Brambell,1966年;Burmeister等人,1994)。FcRn的是直接连接到mAb的消除半衰期的关键组分(通过Fc区),FC,或白蛋白融合肽和脂肪酸偶联(即酰化)的肽。FcRn与在单克隆抗体的间隙中的作用已被广泛研究;然而,有报道关于解剖这一机制的肽很少。本节将提供的FcRn的单克隆抗体和肽的全身清除和组织分布的调控中的作用进行了概述。

FcRn在介导内源性IgG和白蛋白的长循环半衰期方面的作用已经通过体外研究和体内小鼠敲除系统得到了很好的证实,这些敲除系统显示内源性IgG和白蛋白的快速消除(Ghetie等人,1996,1997;Ghetie和Ward,1997年;等人,2003年,2005年;加尔格和巴尔塔萨,2007年;Goebl等人,2008年;安德森和Sandlie,2009年;Andersen等,2014)。FcRn的功能打捞IgG和白蛋白通过内涵体中的pH依赖性结合机构的手段考虑到细胞中。FcRn与IgG的为高亲和力的内体(pH为〜5至6)的降低的pH的环境中,白蛋白(通过Fc区介导的)便于结合,随后通过再循环的FcRn的IgG或白蛋白络合物和结合物质的释放较高的胞外pH环境(pH为〜7.4),其中,所述FcRn的亲和力显着降低(Roopenian和Akilesh,2007年)。少数研究表明,在溶酶体中,不与FcRn结合的IgG发生蛋白水解降解(等人,2003年,2005年)。因此,教条是IgG的比例通过回收对降解途径是确定间隙和IgG的半衰期和白蛋白在循环分子临界处理。在改善双方的PK和单克隆抗体的配置属性和肽更加重视国产通过蛋白质优化其与FcRn的交互设计一种合理的方法。

策略,包括融合到Fc结构域或白蛋白和酰化(其促进了与白蛋白的相互作用),明显地提高相对于天然肽的消除半衰期。一些例子是水蛭素(Syed等人,1997年),GLP-1 (梅塔等人,2017年),肠抑胃肽1(Martin等人,2013年),胰岛素(Duttaroy等,2005),CD4 (Yeh等人,1997年),粒细胞集落刺激因子(Halpern等人,2002)α和β干扰素(等人,2003年;贝恩等人,2006年;Subramanian等,2007),和生长激素(奥斯本等人,2002年)。成功的临床应用案例包括依那西普(Enbrel, TNFR75‐Fc)、dulaglutide (Trulicity, GLP‐1‐Fc)和albiglutide (Tanzeum/Eperzan, GLP‐1‐白蛋白)(斯宾塞 - 格林,2000;布莱尔和基廷,2015年;法拉,2015)。与未融合的或非酰化同行相比的这些各显示改进的PK。使用FC-修改结构和白蛋白变异体的研究表明在减缓作为融合的肽形式的间隙的FcRn的重要性。例如,白蛋白变体(视为K573P)与〜12倍改进的人FcRn的亲和力表明延长的血清半衰期在正常小鼠,对人FcRn转基因小鼠,和食蟹猴(安徒生等,2006,2012,2014)。此外,在开发albiglutide时,我们使用了一种具有改进的FcRn结合的工程白蛋白变体来增强动力学(Bukrinski等人,2017)。同样地,特异性Fc具有增强的FcRn相互作用(随后讨论的)变体可导致~2-到在猴子体内消除相半衰期更长约为4倍(Dall 'acqua等,2002,2006年;Hinton等人,2004年,2006年;达塔甘露聚糖等人,2007年,b;杨等人,2009年,2010;邓等人,2010)。肽酰化的情况下是唯一的(与Fc或白蛋白融合策略相比),在与FcRn的相互作用是间接的,通过结合至白蛋白介导的。有检查与各种发现的脂肪酸长度,组成和共轭的位置上的肽的半衰期的影响的经验为基础的PK研究的若干报告(Lim等人,2013;Jensen等,2017)。虽然肽PK的改善通常是在酰化后观察到的,但观察结果的差异可能与许多其他的促进因素有关,如肽特异性电荷、疏水性和代谢稳定性。此外,我们还假设酰基化肽与白蛋白的结合可能通过酰基化肽结合白蛋白(Barnett等人,2013年;约瓦诺维奇等人,2014)。Schmidt等人(2013)表明脂肪酸饱和的白蛋白对FcRn结合有很大的干扰。在另一种方法中,FcRn结合肽被设计成直接与受体相互作用,作为一种改善消除半衰期的手段。当FcRn结合肽融合到更大的蛋白结构域时,相对于天然分子(或不含FcRn结合肽的分子)的结构域可以观察到更大的间隙和半衰期(Mezo等人,2008年;Sockolosky等人,2012年;英等人,2015年;Datta-Mannan等人,2019年)。无论采用何种方法来改善半衰期,在融合和/或脂肪酸结合肽的PK改善中,FcRn相对于其他因素(如大小和代谢)的作用仍有相当大的机会。这些信息对于设计新的肽治疗方法是很重要的,并且对于理解fcrn介导的各种肽生物治疗模式的处置特征具有重要的意义。

以单克隆抗体为例,许多研究集中在改变Fc区域以增强其与FcRn的相互作用,研究结果表明,普遍利用FcRn作为一种减慢其系统清除的手段,这在一定程度上是有争议的。例如,少数特定的Fc变体(T250Q / M428L M428L, M252Y / S254T / T256E M428L / N434S N434A,和N434H)表明,改善FcRn马伯亲和力的pH值6,毫不影响pH值7.4分子相互作用,可能导致∼2 -∼4倍长在猴子体内消除半衰期阶段(Dall 'acqua等,2002,2006年;Hinton等人,2004年,2006年;达塔甘露聚糖等人,2007年,b;杨等人,2009年,2010;邓等人,2010)。沿着这些线路,具有类似人类FcRn的结合证明了他们有~1.5-在他们的消除半衰期在人类〜2倍的差异,这表明缺乏直接量化的紧密联系与FcRn的结合特性几个源化单抗的回顾性分析(铃木等人,2010)。同样,我们的实验室(Datta-Mannan等人,2012年)Gurbaxani等。(2006年),邓等人。(2010年)无法直接关联的FcRn结合亲和力的一些在小鼠和/或猴IgG的的药物动力学。多样FcRn结合格式,以及其它因素,包括靶结合和影响(修改,转换,电荷,和疏水性随后论述)mAb的处置对象外相关机制的影响,一直被认为对于缺乏的潜在原因任何的FcRn相互作用参数之间的直接预测关系(ķ在,ķ从,ķd)体内抗体药代动力学(Datta-Mannan和Wroblewski, 2014年)。在这方面,一些研究小组已经报道了利用表达人类FcRn的转基因小鼠作为临床前PK模型来预测人类对单克隆抗体的PK并减少非人灵长类动物的使用(Tam等人,2013;Proetzel和Roopenian, 2014年;Avery等人,2016)。周围的双重转基因小鼠模型的发展最近的一份报告同时带有人FcRn和人血清白蛋白的基因还可以促进用于单克隆抗体的临床前附加到临床PK突起,人血清白蛋白融合分子,和酰化构建体(Viuff等人,2016)。无论是最好的预测人类的间隙临床前模型中,通过加强对单克隆抗体-FcRn相互作用,提高通关单克隆抗体的证据已被证明在人类。MEDI4893,一个mAb的结合α-毒素和包含在Fc区域内改善FcRn相互作用的三倍残留代换(M252Y/S254T/T256E或YTE),估计其消除半衰期约为80-112天,比其他人类igg (Yu等人,2017)。同样,motavizumab- yte在健康成年人中的半衰期延长了70-100天,比野生型motavizumab (罗比等人,2013年)。PK的益处可以通过增强人体内FcRn的相互作用来体现,这一积极的证实继续为增强下一代单克隆抗体的可用药性留下了一线希望。

考虑到FcRn在多个组织(包括肝脏和肾脏等涉及清除的组织)中的表达,该受体有可能在单克隆抗体和多肽的组织分布中发挥不同的作用。已经进行了一些研究,检测了FcRn在各种组织和物种中的表达,包括人转基因小鼠品系(加尔格和巴尔塔萨,2007年;Chen et al., 2014;Yip等人,2014;范等人,2016;拉特瓦拉等人,2017年)。在来自人和非临床物种〜20点的组织的FcRn分布的综合比较评估(大鼠,小鼠,食蟹猴,两种人源化的转基因小鼠系,以及重症联合免疫缺陷小鼠)显示的FcRn在内皮细胞和间质巨噬细胞,肝巨噬细胞中表达的,肺泡巨噬细胞,肠,和脉络丛上皮(拉特瓦拉等人,2017年)。此外,在这些研究中FcRn的表达模式与人FcRn转基因小鼠Tg276除外(跨越每个物种类似拉特瓦拉等人,2017年)。这些发现可能对选择人类FcRn转基因株系进行mAbs、Fc融合蛋白和其他利用FcRn相互作用的肽/蛋白的翻译PK和配置研究具有意义。与此相关,在单克隆抗体工程和多肽融合/结合方法的选择中,一个新兴的领域是FcRn在单克隆抗体和多肽吸收中的作用。对FcRn基因敲除小鼠的研究显示,IgG的皮下生物利用度降低了约3倍1与野生型小鼠相比,单克隆抗体亚型更明显,提示FcRn在调节皮下空间吸收方面具有重要作用(Wang et al., 2008)。据推测,受体可能是机制上皮下间隙内,赋予整个血管系统增加胞吞。该假说被进一步支持降低在几个研究中观察到的生物利用度皮下用单克隆抗体的是表现出增加的FcRn亲和力,在pH 7.4或阻断与受体的相互作用,提示减慢/烧蚀的转胞吞作用(邓等人,2010,2012;卡根和麦哲,2013年)。虽然这些研究表明FcRn的在介导的mAb的吸收作用,在五个单克隆抗体具有增强的FcRn在pH 6和pH 7.4的无受体亲和结合进行的一项研究中,观察到对任何的在食蟹猴中皮下生物利用度没有系统增加评价的mAb(Datta-Mannan等人,2012年)。这些数据和其他研究表明,利用FcRn改善皮下生物利用度可能具有挑战性,需要考虑单克隆抗体的其他理化特性,我们将在后面讨论(井川等人,2010,2011;Datta-Mannan等人,2012年,2015B,C;Hotzel等人,2012年)。口服单克隆抗体和多肽仍然是一个具有挑战性的领域(随后提到)。最近关于单克隆抗体和Fc的研究表明,FcRn也可能在口服单克隆抗体和肽在肠道中的吸收(通过胞吞作用)中发挥作用(Pridgen等人,2013;Muzammil等人,2016)。例如,具有的Fc纳米颗粒结合的FcRn在与非结合的Fc相比pH为6yabo88官方下载的缀合改善小鼠的生物利用度〜11倍以下口服递送(Pridgen等人,2013)。此外,在食蟹猴研究中,显示出的mAb以下递送至小肠曝光(Muzammil等人,2016)。而接触被认为是低(相对于肠外交付mAb),可能由于胃肠道的蛋白水解作用,吸收周围的原理证明马伯进入体循环没有渗透增强剂或其他辅料影响肠道上皮细胞紧密连接的完整性证明(Muzammil等人,2016)。各地各学科(工程,送技术,长效制剂)之间的协同作用的勘探可能会导致未来的替代品用于改善单克隆抗体和肽的成药。

改变和变形。

单克隆抗体和肽易受各种非蛋白水解的转化过程或修饰,包括糖基化、脱酰胺化、氧化和某些残基的异构化。这些机制会引起单抗和肽分子的结构扰动,并显著影响其清除和配置。在表达、纯化、储存和/或体内暴露过程中,转化和修饰过程的起源可能有无数种可能性。本节将在不考虑这些机制的起源的情况下,对这些机制进行高级别概述;不过,有关这些程序的详细讨论已在其他地方广泛查阅,读者可参阅其他的查阅资料(朴等人,2015;LaptošOmersel, 2018)。此外,我们的实验室和其他研究人员推测,转化或修饰可以影响生物制剂的清除,特别是通过清道夫受体(阿什拉夫和萨胡,2012;扎尼等人,2015年;Datta-Mannan等人,2016年;PrabhuDas等人,2017年)。清道夫受体在单克隆抗体和多肽处理中的作用是一个进化的空间,这里没有介绍。

单克隆抗体和肽转化和/或修改的研究是一个复杂的场,其高度与生物分析的策略来检测这些过程交织在一起。高度敏感的液相色谱法的谋叛接近各种同种型具有高分辨率质谱刺激了进步沿着在此变化的领域中分离(Wang et al., 2016)。单克隆抗体和多肽的糖基化可能是通过这些方法研究的最具特征的修饰。糖基化分子有两种明确的清除途径(Jefferis 2005,2009年;辛克莱和艾略特,2005年)。一种机制是通过肝脏表达的亚洲糖蛋白受体识别晚期半乳糖化,结合这些分子并将糖蛋白从体循环中清除。从循环中去除糖蛋白的第二种方式是通过甘露糖受体,它只与甘露糖受体相互作用ñ乙酰氨基葡萄糖残基的ñ-聚糖,在免疫细胞中高度表达。如前所述,IgGs的长半衰期是由于其Fc区域与FcRn (Datta-Mannan和Wroblewski, 2014年)。虽然这种FcRn结合特性不受体内循环抗体的天然糖形态的影响,但人们对在不同细胞(NS0、CHO或Sp2/0)中产生的重组单克隆抗体(哈里斯,2005;刘,2015年)。在重组单克隆抗体的情况下,通常有少量的非天然糖型的,特别是高甘露糖的糖型,如甘露糖-5和甘露糖-6-,以及可变量的糖基化的(哈里斯,2005)。虽然由于表达甘露糖受体(在免疫细胞中最显著表达)的细胞的靶向性,这些被推测可能会影响单抗PK和分配,但研究显示了混合的结果。在一项关于单克隆抗体的研究中Millward等(2008)结果表明,含有高甘露糖Fc的单克隆抗体与含有复杂糖形式的单克隆抗体相比,在小鼠体内的PK水平没有显著差异。这些数据表明,从CHO细胞中提取的单克隆抗体,具有高甘露糖-5和甘露糖-6糖苷型的Fc区域在动力学特性上没有显著差异(Millward等人,2008)。相反,对于另一单克隆抗体,小鼠的动力学研究显示,与未改性的母体分子相比,degalactosylated的IgG清除较慢和较长的半衰期(Newkirk等人,1996年)。类似地,含有单克隆抗体具有高甘露糖-5-聚糖更快速地消除比在小鼠中其它形式(Kanda等,2007)。在对PK单抗可变区的糖基化的影响而言,也存在发散的发现。有一个缺乏一个mAb的间隙在小鼠中观察到药代动力学差异分离成含有不同量的片段变量(FV)相关唾液酸馏分,提示的Fv相关唾液酸差异不为单克隆抗体显着清除机制(黄等人,2006)。相比之下,另一个实验室表明,在Fv中缺乏半乳糖基化的单抗在啮齿类动物中的清除速度比唾液酸的单抗(Coloma等人,1999年)。临床研究还显示混合的调查结果,表明在体内的聚糖的那两个酶促转化为另一种选择说明中选择性地除去不同的糖型的,mAb的以及更快速清除具有高甘露糖的Fc从血清(Chen et al., 2009;Goetze等人,2011年)。在整体,围绕糖基化对mAb的配置的影响的调查结果是异质的,充其量不清楚或潜在的mAb特异性的。这很可能是这些发现可能需要的影响mAb的处置,包括(但不限于)电荷,疏水性,稳定性和溶解度的额外机制的背景下进行复核。

除了糖基化可能影响抗体的PK外,值得注意的是CH内的核心七糖(具有可变的外臂糖残基)2在Fc的区域与效应子功能关键的,因为通过的Fc介导的γR和C1q。几项研究已经证明了aglycosylated抗体的效应机制的改变,表明糖基化对效应功能至关重要(刘,2015年)。在各种细胞(NS0,CHO,或SP2 / 0)产生的重组单克隆抗体的情况下,该芯由岩藻糖基实体体现效应子功能,这可以通过糖型的工程来调制。例如,利妥昔单抗增加的非岩藻形式与Fc结合γRIIIa增强效应功能活性的几个数量级相比,岩藻糖化形式的rituxan (柴田-小山等,2009)。在这一领域的进一步研究可以为围绕效应器功能和mAb PK/配置的工程方法提供信息。

与此相反的mAb,对于肽它是更显而易见的是,糖基化特征可以显著影响动力学和分子的布置。在少数情况下,超糖促红细胞生成素的形式,中性粒细胞抑制因子,卵泡抑素,和卵泡刺激素与它们各自的糖基化低的对应(相显示出减缓的全身清除达林等人,2002年;韦伯斯特等人,2006年;柴田-小山等,2009;达塔甘露聚糖等,2015A)。对肽聚糖经常访问的甘露糖或可与聚糖和肽的中介间隙相互作用细胞去唾液酸糖蛋白受体。例如,Aranesp的是包含两个附加的工程化的促红细胞生成素分子ñ‐糖基化位点相对于重组人红细胞生成素以增强唾液酸化。增强的sialy延缓了Aranesp的清除,与重组人红细胞生成素(Egrie等人,2003)。此外,在一个融合了igg衍生Fc的工程版本的follistatin中,follistatin成分内部的糖基化异质性导致亚洲糖蛋白受体1 (达塔甘露聚糖等,2015A)。唾液酸含量降低与小鼠和食蟹猴血清半衰期降低有关。通过对聚糖含量的分析,确定了聚糖含量规范,从而限制了通过该机制对follistatin-Fc融合蛋白的清除(达塔甘露聚糖等,2015A)。

除了基于糖基化的修饰外,值得关注的是mAbs和肽的转化,这可能会导致结构和功能的扰动,从而影响PK和配置。单抗和多肽通过某些残留物的脱酰胺、氧化和异构化的转化通常在体外化学稳定性测试中进行评估,这是在相对较高的蛋白质浓度下配方开发的一部分(朴等人,2015;LaptošOmersel, 2018)。由于在复杂的生物样品环境中检测面临着生物分析方面的挑战,体内转化的表征进展缓慢;然而,有少数研究考察了这些过程在体内的发生,以及它们对单克隆抗体和多肽的清除和处理的重要性。例如,据推测,人生长激素和表皮生长因子等肽段中的天冬酰胺和/或谷氨酰胺残基的脱酰胺作用会由于表面电荷分布的改变导致构象变化而改变清除(比肖夫和科尔贝,1994年;罗宾逊,2002)。在净负电荷这种整体增长可促进与内皮细胞和上皮细胞,已在生物制品已注意到加强互动。在单克隆抗体的情况下,几个研究已清楚报道抗原的损耗结合活性时脱酰胺的互补决定区(CDR)内发生;然而,在单克隆抗体清除和处置脱酰胺的作用是有些模糊(哈里斯等人,2001;Chelius等人,2005年;黄等人,2005;Yan等人,2009年)。在贺曼公司的研究中刘等人。(2009年),用的IgG1和IgG2亚型的Fc区域保守的天冬酰胺残基的脱酰胺进行了预测,以显示他们的药代动力学相对于人类酰胺化种类没有显著影响。这些调查结果,通常导致现场周围缺乏Fc区域影响PK保守的天冬酰胺残基的脱酰胺的实质性影响很长一段时间合理的共识。最近,一些实验室已经建议重新访问该区域中,考虑到数据已显示在mAb的电荷分布的变化差异基于抗冲局部结构构象,结构的灵活性/动力学和溶剂可及性(可以改变间隙Yan等人,2018)。与脱氨作用相似,天冬氨酸与异天冬氨酸的异构化在蛋白质结构和功能的改变中起着重要的作用。例如,据推测,异天冬氨酸是至关重要的聚集ββ-淀粉样蛋白,并从而有利于如阿尔茨海默病的神经变性疾病的进展(拉什利等人,2018年)。在单克隆抗体的CDRs中,也有天门冬氨酸与异天门冬氨酸异构化的例子,降低了靶点结合和单克隆抗体的效能(Wakankar等人,2007;Dick et al., 2010)。Prueksaritanonti和Tang(2012)也注意到这种现象发生在mAb的体内,导致分子的目标结合能力完全丧失。据我们所知,目前还没有报道表明天冬氨酸与同天冬氨酸在单克隆抗体或多肽中的异构化影响其PK或配置;然而,完全有可能设想,对于异构化影响结构完整性、电荷或靶向药物配置的分子,可能会影响分子的清除。在氧化方面,有许多报告表明,氧化甲硫氨酸在单克隆抗体Fc区域减少了FcRn的结合,从而减少了临床前物种的半衰期(Wang et al., 2011;Folzer等人,2015年)。此外,在一些单克隆抗体的CDR甲硫氨酸或色氨酸的氧化诱导的抗原结合的损失和降低的效力,尽管间隙和处置这些变换的影响,没有报道和仍不清楚(魏等人,2007年;Hensel等人,2011年)。总之,很显然,修改和单克隆抗体和肽的改造都在为提高处置和PK / PD性能的方式发展的重要因素。增加这些过程的特性在体内的连接性清除和蛋白质结构,折叠之间的关系,和动态可帮助促进单克隆抗体和肽更加合理和优化设计和工程策略。

电荷非均质性和疏水性。

溶剂型暴露在单克隆抗体和多肽中的残留物与体内基质相互作用。,blood cells, other circulating proteins, vasculature, and tissue components) that affect their nontarget binding–mediated clearance. Depending on the nature of the molecule, the solvent-exposed residues may create a globalized or local/regionalized composition of charge and hydrophobic content heterogeneity within the mAb or peptide, which results in a net physiochemical distribution of these properties affecting the PK and disposition of molecules (洪等人,1999;Boswell等人,2010;Khawli等人,2010)。虽然在评估单抗和肽聚集倾向的研究中已经注意到疏水性影响的具体表征,但直接与间隙连接的证据很少(Boswell等人,2010;井川等人,2011;Bumbaca等人,2012;达塔甘露聚糖等,2015B,C;Dobson等人,2016)。这可能是由于药物发现和开发过程中由于表达差,纯化和/或溶液中的溶解度考虑到这些分子的聚集倾向在早期消除。对于肽,因为它涉及到充电和涉及其组合物残余物的疏水性的基于内容的物理化学性质,潜在的代谢(随后讨论),化学修饰,和变换(最近的一些研究已经预测的消除半衰期Sharma等人,2014;扫帚等人,2017年;Mathur等人,2018)。由于它们变得更复杂大型三级结构和动态,疏水性和电荷的单克隆抗体清除作用已经通过更多的经验为基础的实验来确定。例如,有人推测的广泛的非特异性组织结合和antirespiratory合胞病毒的mAb A4B4观察sequesterization可能是由于疏水性相互作用(吴等,2007)。同样,食蟹猴快速清除一种抗人淀粉样蛋白-β肽单克隆抗体连接到纤维蛋白原,其在转换到纤维蛋白变得越来越疏水性(Vugmeyster等人,2011)。最近,有直接证据表明,针对神经生长因子的抗体MEDI1912的亲水性诱导自联想界面被三个氨基酸突变所破坏,从而改善其血清持久性,同时保持较高的亲和力和效力(Dobson等人,2016)。

在电荷方面,修饰(通过糖基化)和转化(氧化、异构化和脱酰胺化)导致单克隆抗体和肽的总净电荷发生变化,如前所述,通过改变PK和配置形成碱性或酸性分子。一些研究结论报告,等电点的变化(π)马伯或不止一个π的肽单位可以增加系统性间隙和组织保留影响分布,可能是因为增加charge-charge与组件的交互组织无关的化学改性和转换或改变FcRn交互(洪等人,1999;Boswell等人,2010;井川等人,2010;Khawli等人,2010)。例如,井川庆等人(2010)表明,通过工程mAb的Fv区降低从9.2 pI值点至7.2降低消除在食蟹猴的速率。沿着这些线路,Li等(2014)表明一个指数为2.51 pI单位增加的mAb变异在大鼠中显示出更快速的清除。由于离子电荷的变化,单克隆抗体在PK和处置结果方面的报告存在一些差异,离子电荷的变化显示出小于1个单位的差异。例如,早期的研究Boswell等(2010)和Khawli等人(2010)上的IgG1分子显示,血液和组织间隙分别为具有小于约1的pI单元的等电点的差异的mAb相似。这不是框架的CDR和Fv域内最近,为单克隆抗体,我们和其他人已经证明了当地负责报道影响分子的整体电点可导致电荷不平衡,大大影响这些分子的间隙(Sampei等人,2013年;Li et al., 2014;达塔甘露聚糖等人,2015c;Schoch等人,2015)。综上所述,这些数据表明,对单株抗体和蛋白质的电荷和疏水性的全球和局部评估对理解这些模式的PK和配置非常重要。事实上,回顾相关的分析体内PK和体外生化的特性测量电荷和疏水性的mAb-leveraging化验显示伟大的承诺,使高危马伯的成功分化为贫困PK概要文件从那些有利的间隙配置文件(Bumbaca等人,2012;艾弗里等人,2018年)。这些发现表明,利用理化荷性和疏水性测试作为临床前体外工具,在任何体内药代动力学评估之前过滤分子,是加速选择和提高单克隆抗体技术成功概率的方法。在过去几年中,人们越来越关注和研究开发在硅和其他基于模型的药物设计和选择工具,以预测这些现象,从而提高药物的可制药性,这也加强了这些因素在影响非特异性清除机制中的重要性(Mathur等人,2018;沃尔夫·佩雷斯等人,2019年;许等人,2019年)。

在体内的稳定性。

单抗和多肽类药物在体循环中的体内稳定性是它们成为成功药物的关键。这两种生物模式有独特的稳定性考虑。大多数基于mab的治疗药物是以IgG1、IgG2或IgG4为基础的。与IgG1和IgG2分子相比,IgG4s在体内可能存在与内源性IgGs交换的稳定性问题,这一过程被认为是抗原结合片段臂交换(Angal等人,1993年;Schuurman等人,1999年,2001年;Aalberse等人,2009年;Stubenrauch等人,2010年)。抗原结合片段臂交换涉及交换并与另一IgG4抗体的重组IgG4分子(重 - 轻椅子对)的二分之一。在生理条件下发生的过程;因此,治疗性IgG4s受到在循环内源性分子的IgG4交换,从而导致所述治疗性单克隆抗体具有潜在的疗效降低在功能单价的(Margni和Binaghi,1988;Silva等人,2015年)。据报道,IgG4亚型治疗性单克隆抗体的不稳定性可以得到缓解Stubenrauch等人(2010),由丝氨酸残基在铰链228位上突变到一个脯氨酸。

鉴于第三相对于它们的单克隆抗体更限制结构,肽通常是由水溶性或膜结合的蛋白酶如内肽酶,氨肽酶,羧肽酶和易受全身蛋白水解或分解代谢。内肽酶具有增加的倾向分解代谢的肽具有更高的丝氨酸,苏氨酸,脯氨酸或谷氨酰胺残基,而氨基肽酶倾向于与包含甘氨酸,丙氨酸,苏氨酸,缬氨酸,蛋氨酸,丝氨酸或N-末端降解的肽。程序来预测肽的稳定性已经被开发和肽的发现/开发替代品残留量的杠杆来增强肽PK,同时保持疗效。这些分解代谢位点的减轻也通过各种其他手段,包括经由乙酰化和酰胺化1)的N-末端和C-末端的修饰接近,分别降低外切蛋白酶负债(Ladner等人,2004年;佐藤等人,2006年;Di, 2015);2)替换天然残基(L型)用非天然残基(d-形式)以减少内切蛋白酶分解代谢(Tugyi等人,2005年;Chen等人,2013年);3)通过空间位阻对天然氨基酸进行机械修饰,以提高酰胺键的稳定性/保护作用(Werle和Bernkop-Schnürch,2006年);4)的肽的环化来集成减小被蛋白酶识别(构象限制Di, 2015);和5)融合到较大的结构域(白蛋白或Fc)或如前面讨论的化学缀合(聚乙二醇化,酰化)(van Witteloostuijn等人,2016;Zorzi等人,2017)。这些肽的稳定方法可具有对PK变化影响无数;很多时候,由于度肽内自由(即,酰胺键)的,在体内试验经验的数量需要确定上消除半衰期的后果。

改善药物可注射性的给药策略:注射剂等

肽和基于MAB-生物制剂可以根据它们的作用机制(即,激动剂与拮抗剂)在其效力显著变化。许多可用的药物或处于临床试验的单克隆抗体是拮抗剂,它需要高剂量给药。与此相反,大多数肽(例如,肠降血糖素,胰岛素,和酶替代疗法)是激动剂激素,其与单克隆抗体相比,可在非常低的剂量给药。在行动的机制,这些广泛的差异造成了类似的扩考虑为提高单克隆抗体和肽的成药。

历史上,许多单克隆抗体和肽通过静脉注射(Skalko-巴斯内特2014;比特纳等人,2018年)。作为生物制剂为一类药品的增加(尤其是在过去的2至30年)的领域中,一直在努力提高患者的依从性,并与政府和这些方式递送相关经验随之上升。由于较低的剂量和自我施用的需要(特别是在慢性疾病如糖尿病的治疗中)肽已在逻辑上为导致皮下递送的方式(Skalko-巴斯内特2014;比特纳等人,2018年)。目前,在肽的发展进步是公连接到皮下递送和设备方面的考虑,其中包括使用自动注射器和/或泵系统和配方,最大限度地减少任何注射部位疼痛或反应(Skalko-巴斯内特2014;比特纳等人,2018年)。尽管人们普遍认为非肠道给药可改善患者的体验,但非肠道给药的小分子药物的丰富历史,为通过皮下注射以外的方式给药基于肽的模式创造了一个极具争议的前景。通过经皮、口服和吸入方法非肠外给药已经被研究了几十年,取得了不同程度的成功(Patel等,2014)。例如,Exubera是一种可吸入的六聚体胰岛素,其疗效与注射短效胰岛素相当,于2006年在美国和英国获得批准。由于相对于皮下注射缺乏药理学上的益处及其增加的成本,未能获得支付者、提供者和患者的接受,导致繁茂被从市场上移除(桑托斯Cavaiola和爱德曼2014)。最近,在另一吸入胰岛素药物,Afrezza一份报告,显示在用门冬胰岛素相比,I型糖尿病成人药物的好处(Mohanty和Das, 2017)。需要额外的时间来分析这些观察到的益处是否符合患者和提供者的需要。大多数肽在胃肠道系统中的溶解度、稳定性和渗透性普遍较低,这限制了它们的口服生物利用度(通常,相对于皮下注射的生物利用度小于1%),也使生物制药行业很难开发出口服肽。然而,这是肽研究的一个活跃领域,特别是用于治疗II型糖尿病。例如,口服semaglutide(与皮下注射相比)的口服生物可达度为~ 0.5%-1%,它的开发表明了人们对这一领域增强肽药物可达性的兴趣(戴维斯等人,2017年)。

mAb的皮下递送改善成药也已取得进展与多个分子的骨质疏松症,自身免疫,肿瘤学开发,和神经障碍或在使用皮下施用临床试验。相对于肽,皮下给药已更具挑战性由于业界普遍依赖于预充式注射器系统,所述容器的mAb(李和伊斯顿,2018年)。虽然这些都是现成的,单抗的溶解度和粘度在产生的配方中的单抗可以大大影响可制造性使用预填充注射器系统。预充型注射器系统可能会面临挑战,因为相关的约束条件包括皮下注射的实际体积(∼1-1.5 ml)有限,这就需要使用等渗溶液(通常至少∼200 mg/ml)来保持溶液的稳定性(李和伊斯顿,2018年)。较大体积的递送的mAb(最多10毫升)是可能的皮下快速浓注的速度较慢,但​​是这需要可供选择的递送途径和系统。例如,用重组人透明质酸酶mAb的共制剂已经显示出促进在没有不利的注射部位的影响增加的注射体积多达5毫升预充式注射器(沃瑟曼,2014)。从该装置递送的角度来看,在体皮下递送系统,如皮内和跳接泵正在开发以管理~5-10毫升体积递送(Berteau等人,2015年;Viola等人,2018)。有扩展技术,以甚至更高的体积(约30毫升),以使自皮下递送,单克隆抗体为基础的肿瘤治疗特别的,在未来十年内的报告(Viola等人,2018)。无论高容量自主皮下mAb给药是通过剂型和/或装置介导的,有几份报告指出,这些方法成功的一个重要支柱是减轻/控制注射事件期间的疼痛(Viola等人,2018)。美国和欧盟的管理机构已经开始建立关于患者皮下给药经验的指南(国际标准化组织标准系列11608)。的周围高容量的mAb递送,患者的经验,和描绘影响皮下吸附和处置机制的需要对准仍然是提高的mAb成药机会主义区域。

总结和未来展望

巨大的进步已经在单克隆抗体和肽药物的发现和开发在过去的二十年之内。作为该领域已取得进展,有一个应用的单克隆抗体影响和肽的配置和PK为临床审讯分子的选择机制的认识的重要性,一致认识。的确,单克隆抗体和来自临床前物种的肽人PK的预测常规地利用人类剂量选择和频率的设计。异速生长,与单克隆抗体和肽和群体PK建模经验导出的指数已经被成功地用于充分预测从临床前动物曝光数据人mAb和肽PK在不存在非线性PK和/或种为中心的清除机制的(Sharma等人,2014;贝茨等人,2018)。尽管目前的方法在预测人类PK方面通常是成功的,但仍需要在分子的表达和纯化之后进行动物PK的实验研究。在理解这一领域所取得的进展为越来越多地将研究扩展到并利用硅材料来设计和选择单克隆抗体和肽,这些单克隆抗体和肽具有在分子产生和广泛的体内临床前PK研究之前所期望的人类PK特性。在一项对61个IgG1亚型单克隆抗体的研究中,有希望的发现表明,根据CDRs和净电荷(Sharma等人,2014)。最近,设计出能准确预测连接的物理化学属性(充补丁和疏水区)聚集倾向的计算工具的发展越来越多地被利用为单克隆抗体的设计。一个开放源码的计算工具的发布称为治疗性抗体分析器,该亮点的mAb与不寻常的显影属性与已知的治疗剂相比,表明构建在计算机芯片上的值接近,这将在体内PK和处置容易预测,以提高效率和减少非必需的临床前研究的数量。增加了理解的相互作用,并在硅片工具影响中的这些单克隆抗体和肽的配置和PK机制的相对权重将有助于增加目标和组织结合选择性和特异性增强治疗益处的药物下一波的设计重点。除了这些改进,但仍然以优化单克隆抗体和肽成药显著的机会,提高患者的经验,因而战略,以改善他们的PK和处置。单克隆抗体和肽的有限渗透性目前使得这些模态主要可行作为肠胃外递送。截至多学科的接口,包括药物设计,工程技术,传输技术,数字医疗和临床实践的发展,战略提高单克隆抗体和肽的成药也应该不断涌现和发展的自然演进的进步。的周围影响的mAb和肽疗法的配置和PK的机制的信息的应用程序的独特定位,以促进这些方式的快速进展作为药物和朝向新的生物学模式的增加的可用性进步。

致谢

作者感谢简A. Pinaire,迈克尔·伯纳,和德里克R.巫师输入和这个手稿的仔细审查。

作者的贡献

撰写或促成手稿的:Datta-Mannan。

脚注

    • 收到了2019年1月22日。
    • 公认2019年4月22日。
  • https://doi.org/10.1124/dmd.119.086488。

缩写

CDR
complementarity-determining地区
FcRn的
新生儿Fc受体
FV
片段变量
GLP-1
胰高血糖素样肽-1
马伯
单克隆抗体
PD
药效学
PEG
聚乙二醇
π
等电点
PK
药代动力学
  • 版权所有©2019年作者(S)。

这是下发布的开放式访问文章CC BY署名4.0国际驾照。

参考

  1. ↵
    1. Aalberse钢筋混凝土,
    2. Stapel所以,
    3. 舒尔曼Ĵ,
    4. RispensŤ
    (2009年)免疫球蛋白G4:一种奇怪的抗体。中国Exp过敏39:469-477。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. ↵
    1. 亚当斯[R,
    2. 格里芬大号,
    3. CompsonJE,
    4. Jairaj中号,
    5. 贝克Ť,
    6. CeskaŤ,
    7. 西小号,
    8. ZaccheoØ,
    9. DAVEË,
    10. 劳森广告,等。
    (2016)调查亲和力和血清半衰期之间的相关性:通过产生人源化的抗 - 人血清白蛋白的Fv结构域的延伸的Fab片段的半衰期。单克隆抗体8:1336-1346。
    OpenUrl
  3. ↵
    1. 安德森JT,
    2. Dalhus乙,
    3. 卡梅伦Ĵ,
    4. 构造背景MB,
    5. Plumridge一种,
    6. 埃文斯大号,
    7. 布伦南所以,
    8. GunnarsenKS,
    9. Bjøras中号,
    10. 睡眠d,等。
    (2012)基于结构的诱变揭示了新生儿Fc受体的蛋白结合位点。纳特COMMUN3:610。
  4. ↵
    1. 安德森JT,
    2. Dalhus乙,
    3. Viuffd,
    4. Ravn英国电信,
    5. GunnarsenKS,
    6. Plumridge一种,
    7. 彩旗ķ,
    8. 安图内斯F,
    9. 威廉姆森[R,
    10. Athwal小号,等。
    (2014)通过工程结合新生儿Fc受体(FcRn)延长白蛋白的血清半衰期。J临床生物化学289:13492-13502。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  5. ↵
    1. 安德森JT,
    2. 迪钱Ĵ,
    3. Sandlie一世
    (2006年)人类新生儿Fc受体重链保守的组氨酸166残基对ph依赖的白蛋白结合至关重要。欧洲免疫学杂志36:3044-3051。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  6. ↵
    1. 安德森JT和
    2. Sandlie一世
    (2009年)从降解多功能的MHC I类相关的FcRn保护IgG和白蛋白:为新的诊断和治疗发展的影响。药物金属底座Pharmacokinet24:318-332。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  7. ↵
    1. Angal小号,
    2. 国王DJ,
    3. 波曼兆瓦,
    4. 特纳一种,
    5. 劳森广告,
    6. 罗伯茨G,
    7. 佩德利乙,
    8. 阿黛尔JR
    (1993)单一氨基酸替代消除了嵌合小鼠/人(IgG4)抗体的异质性。摩尔Immunol30.:105-108。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. ↵
    1. 阿什拉夫MZ和
    2. Sahu一种
    (2012)清道夫受体:心血管疾病的关键因素。Biomol概念3:371-380。
    OpenUrl
  9. ↵
    1. Auklandķ和
    2. FadnesHO
    (1973年)通过灯芯方法从大鼠皮肤收集组织液的蛋白质浓度。ACTA生理学SCAND88:350-358。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  10. ↵
    1. 艾利磅,
    2. 涉Ĵ,
    3. 王中号,
    4. 谭一种,
    5. 国王一种,
    6. Piche-Nicholasñ,
    7. Kavosi女士,
    8. 佩恩小号,
    9. 西雷利d,
    10. KurzJC,等。
    (2018)建立体内外相互关系,筛选单克隆抗体,获得与人体药代动力学相关的理化性质。单克隆抗体10:244-255。
    OpenUrl
  11. ↵
    1. 艾利磅,
    2. 王中号,
    3. Kavosi女士,
    4. 乔伊斯一种,
    5. KurzJC,
    6. 方ydF4y2BaYY,
    7. Dowty我,
    8. 张中号,
    9. 张ÿ,
    10. 程一种,等。
    (2016)在药物发现一个人FcRn转基因小鼠模型的效用早期评估和单克隆抗体的人体药代动力学的预测。单克隆抗体8:1064-1078。
    OpenUrl
  12. ↵
    1. 贝恩VG,
    2. 凯塔KD,
    3. 吉田EM,
    4. 斯温毫克,
    5. HeathcoteEJ,
    6. 诺伊曼非盟,
    7. Fiscella中号,
    8. 余[R,
    9. 奥斯本提单,
    10. 克罗宁PW,等。
    (2006年)2期研究评估重组人白蛋白-干扰素阿尔法融合蛋白在基因1型慢性丙型肝炎患者中的抗病毒活性、安全性和药代动力学。肝脏病学杂志44:671-678。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  13. ↵
    1. 贝克一种,
    2. 梁d,
    3. 巴雷特SE,
    4. 福斯特小号,
    5. MinnihanEC,
    6. Leithead亚历山大-伍尔兹,
    7. 坎宁安Ĵ,
    8. 杜桑ñ,
    9. 克罗克LS
    (2015年)为治疗性肽递送的引物的物理化学和制剂显影评估。aap J17:144-155。
    OpenUrl
  14. ↵
    1. 巴奈特J.P,
    2. BlindauerCA,
    3. KassaarØ,
    4. Khazaipoul小号,
    5. 马丁EM,
    6. 萨德勒PJ,
    7. 斯图尔特AJ
    (2013)由脂肪酸锌形态的变构调节。Biochim Biophys学报1830:5456-5464。
    OpenUrl CrossRef
  15. ↵
    1. 贝尔托C,
    2. Filipe-SantosØ,
    3. 王Ť,
    4. 罗哈斯他,
    5. 格兰杰C,
    6. SchwarzenbachF
    (2015年)评价粘度、注射量和注射流量对皮下注射耐受性的影响。医疗设备(Auckl)8:473-484。
    OpenUrl
  16. ↵
    1. 贝茨一种,
    2. Keunecke一种,
    3. 范SteegTJ,
    4. 范德格拉夫PH值,
    5. 艾利磅,
    6. 琼斯H,
    7. BerkhoutĴ
    (2018)对于单克隆抗体的线性药物代谢动力学参数是一个物种内和跨不同的药理学靶标相似的:使用人口的建模方法的人,食蟹猴和hFcRn的TG 32的转基因小鼠之间的比较。单克隆抗体10:751-764。
    OpenUrl
  17. ↵
    1. 比绍夫[R和
    2. 科尔伯HV
    (1994)蛋白质和肽中天冬酰胺和谷氨酰胺残基的脱酰胺化:结构决定因素和分析方法。J色谱B生物化学的应用662:261-278。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  18. ↵
    1. Bittner乙,
    2. 里希特w ^,
    3. 施密特Ĵ
    (2018)皮下注射生物疗法:当前挑战和机遇的概述。BioDrugs32:425-440。
    OpenUrl
  19. ↵
    1. 布莱尔哈和
    2. 基廷GM
    (2015年)爱比格鲁肽在2型糖尿病患者中的应用综述。毒品75:651-663。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  20. ↵
    1. 博斯韦尔CA,
    2. 特萨D B,
    3. Mukhyalaķ,
    4. 赛尔FP,
    5. 菲尔德PJ,
    6. Khawli拉
    (2010)电荷对抗体组织分布和药动学的影响。Bioconjug化学21:2153-2163。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  21. ↵
    1. BrambellFW
    (1966年)从母体到幼体的免疫传递和免疫球蛋白的分解代谢。柳叶刀2:1087-1093。
    OpenUrl PubMed
  22. ↵
    1. 扫帚一种,
    2. 雅可比ž,
    3. 特莱诺尔ķ,
    4. MeieringEM
    (2017年)计算工具有助于提高蛋白质的稳定性,但需要在溶解性上进行权衡。J临床生物化学292:14349-14361。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  23. ↵
    1. BukrinskiJT,
    2. SønderbyP,
    3. 安图内斯F,
    4. 安德森乙,
    5. 施密特EGW,
    6. 彼得斯GHJ,
    7. 哈里斯P
    (2017年)胰高血糖素样肽1缀合的重组人血清白蛋白具有修饰的新生儿Fc受体的结合特性的变体。分子结构和半衰期的影响。生物化学56:4860-4870。
    OpenUrl
  24. ↵
    1. Bumbacad,
    2. 博斯韦尔CA,
    3. 菲尔德PJ,
    4. Khawli拉
    (2012)影响抗体治疗药代动力学的生理生化因素。aap J14:554-558。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  25. ↵
    1. 蝼蛄WP,
    2. 休伯啊,
    3. 比约克曼PJ
    (1994)复杂的大鼠的晶体结构新生儿Fc受体使用FC。性质372:379-383。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  26. ↵
    1. 歌P,
    2. 坦西Ĵ,
    3. 哈里斯AG)
    (1993)奥曲肽临床药。患者治疗应用与垂体瘤。中国Pharmacokinet25:375-391。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  27. ↵
    1. Cheliusd,
    2. RehderDS,
    3. Bondarenko案光伏
    (2005年)识别和脱酰胺位点的特征在人免疫球蛋白γ抗体的保守区。肛门化学77:6004-6011。
    OpenUrl PubMed
  28. ↵
    1. 程ydF4y2Bañ,
    2. 王w ^,
    3. Fauty小号,
    4. 方ÿ,
    5. Hamuro大号,
    6. 侯赛因一种,
    7. PrueksaritanontŤ
    (2014)新生儿Fc受体对人IgG在小鼠体内分布的影响。单克隆抗体6:502-508。
    OpenUrl
  29. ↵
    1. 程ydF4y2Ba小号,
    2. Gfellerd,
    3. 风格,SA,
    4. MichielinØ,
    5. 雷曼PG,
    6. HeinisC
    (2013)改善通过用d-氨基酸取代的甘氨酸结合亲和力和肽配体的稳定性。ChemBioChem14:1316-1322。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  30. ↵
    1. 程ydF4y2BaX,
    2. 刘码,
    3. 弗林GC
    (2009年)Fc聚糖对人IgG2抗体清除的影响。糖生物学19:240-249。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  31. ↵
    1. 科洛马乔丹,
    2. 郑氏RK,
    3. 马丁内斯基于“增大化现实”技术,
    4. 莫里森SL
    (1999)可变区的碳水化合物上的亲合性和在抗的体内行为(1→6)葡聚糖抗体的位置效应。免疫学杂志162:2162-2170。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  32. ↵
    1. CovellDG,
    2. 巨嘴鸟Ĵ,
    3. 霍尔顿OD,
    4. 黑色的CD,
    5. 帕克RJ,
    6. 温斯坦JN
    (1986)单克隆免疫球蛋白G的药代动力学1F (ab′)2和Fab'在小鼠中。癌症研究46:3969-3978。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  33. ↵
    1. Dall'AcquaWF,
    2. 齐纳尔巴勒斯坦权力机构,
    3. 吴H
    (2006年)人IgG1s与新生儿Fc受体(FcRn)增强结合的特性。生物化学杂志281:23514-23524。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  34. ↵
    1. Dall'AcquaWF,
    2. 森林RM,
    3. 病房ES,
    4. Palaszynski老,
    5. 帕特尔NK,
    6. Brewah丫,
    7. 吴H,
    8. 齐纳尔巴勒斯坦权力机构,
    9. Langermann小号
    (2002年)增加人类IgG1对新生儿Fc受体的亲和力:生物学结果。免疫学杂志169:5171-5180。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  35. ↵
    1. 亲爱的RJ,
    2. Kuchibhotlaü,
    3. Glaesnerw ^,
    4. Micanovic[R,
    5. 巫师DR,
    6. 这部剧JM
    (2002年)促红细胞生成素的糖基化影响受体结合动力学:静电相互作用的作用。生物化学41:14524-14531。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  36. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 波义耳氏Ĵ,
    3. 黄大号,
    4. 斤ZY,
    5. Peariso一种,
    6. 墨菲在,
    7. 埃利斯乙,
    8. 道格拉斯ñ,
    9. Norouziyan - 库珀F,
    10. 巫师DR
    (2019)工程FcRn结合融合肽显著提高食蟹猴Fab结构域的半衰期。生物技术Ĵ14:e1800007。
  37. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 突堤JE,
    3. Schirtzinger大号,
    4. 托格森小号,
    5. 布雷耶中号,
    6. WroblewskiVJ
    (2016)食蟹猴双特异性抗体药代动力学与肝窦内皮清除机制的关系。单克隆抗体8:969-982。
    OpenUrl
  38. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 黄大号,
    3. 佩雷拉Ĵ,
    4. Yaden乙,
    5. Korytko一种,
    6. 突堤JE
    (2015年,一个)洞察异构糖基化对卵泡抑素基于FC的生物疗法,药物代谢动力学行为的影响。药物金属底座Dispos43:1882年-1890年。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  39. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 陆Ĵ,
    3. 巫师DR,
    4. 梁d,
    5. 唐ÿ,
    6. WroblewskiVJ
    (2015B)非特异性结合、靶向清除和FcRn相互作用对人源化抗体药代动力学的影响。单克隆抗体7:1084-1093。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  40. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. Thangaraju一种,
    3. 梁d,
    4. 唐ÿ,
    5. 巫师DR,
    6. 陆Ĵ,
    7. WroblewskiVJ
    (2015c)在不影响pI的情况下,平衡化单克隆抗体互补决定区域的电荷,减少非特异性结合,提高药代动力学。单克隆抗体7:483-493。
    OpenUrl
  41. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 巫师DR,
    3. 陆Ĵ,
    4. WroblewskiVJ
    (2012)改善的FcRn的单克隆抗体在食蟹猴中的生物利用度皮下结合的影响。单克隆抗体4:267-273。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  42. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 巫师DR,
    3. 唐ÿ,
    4. 沃特金斯Ĵ,
    5. 江w ^,
    6. WroblewskiVJ
    (2007年a)拟人化的IgG1变异与新生儿Fc受体的结合特性不同:与小鼠和灵长类动物药代动力学的关系。亚博体育app药物代谢和处置:化学品的生物命运35:86-94。
    OpenUrl
  43. ↵
    1. Datta-Mannan一种,
    2. 巫师DR,
    3. 唐ÿ,
    4. 沃特金斯Ĵ,
    5. WroblewskiVJ
    (2007年b)单克隆抗体清除。调控与新生儿Fc受体IgG的相互作用的影响。生物化学杂志的282:1709-1717。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  44. ↵
    1. Datta-Mannan一种和
    2. WroblewskiVJ
    (2014)应用FcRn结合分析指导单克隆抗体的发展。药物金属底座Dispos42:1867年-1872年。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  45. ↵
    1. 戴维斯中号,
    2. PieberTR,
    3. Hartoft-Nielsen毫升,
    4. 汉森OKH,
    5. Jabbour小号,
    6. RosenstockĴ
    (2017年)口服司美鲁肽的作用与安慰剂和血糖控制的患者的2型糖尿病皮下司美鲁肽相比:随机临床试验。JAMA318:1460-1470。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  46. ↵
    1. 邓[R,
    2. LoyetKM,
    3. 留置权小号,
    4. 艾耶小号,
    5. DeForge勒,
    6. 赛尔FP,
    7. 洛曼HB,
    8. 菲尔德PJ,
    9. 帕布小号
    (2010)人源化单克隆抗肿瘤坏死因子的药物动力学α抗体及其新生儿Fc受体在小鼠和食蟹猴变种。药物金属底座Dispos38:600-605。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  47. ↵
    1. 邓[R,
    2. 萌YG,
    3. 霍伊特ķ,
    4. LutmanĴ,
    5. 陆ÿ,
    6. 艾耶小号,
    7. DeForge勒,
    8. 赛尔FP,
    9. 菲尔德PJ,
    10. 帕布小号
    (2012)治疗性抗体的皮下生物利用度与FcRn的结合亲和力有关。单克隆抗体4:101-109。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  48. ↵
    1. 迪大号
    (2015年)战略方法优化肽ADME属性。aap J17:134-143。
    OpenUrl
  49. ↵
    1. 迪克LWJR。,
    2. 邱d,
    3. 黄RB,
    4. 程KC
    (2010)单克隆抗体CDR2中的异构化:结合分析和影响异构化率的因素。Biotechnol Bioeng105:515-523。
    OpenUrl PubMed
  50. ↵
    1. 多布森CL,
    2. 迪瓦恩PW,
    3. 菲利普斯JJ,
    4. HigaziDR,
    5. 劳埃德C,
    6. 瑞尔乙,
    7. 阿诺德Ĵ,
    8. 布坎南一种,
    9. 刘易斯一种,
    10. 好人Ĵ,等。
    (2016)工程的人单克隆抗体阻止自缔合的表面性质和体内快速清除。Sci代表6:38644。
  51. ↵
    1. Duttaroy一种,
    2. KanakarajP,
    3. 奥斯本提单,
    4. 施耐德H,
    5. Pickeral好吧,
    6. 程ydF4y2BaC,
    7. 张G,
    8. Kaithamana小号,
    9. 辛格中号,
    10. Schulingkamp[R,等。
    (2005年)利用白蛋白融合技术开发长效胰岛素模拟物。糖尿病54:251-258。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  52. ↵
    1. EgrieJC,
    2. 德怀尔Ë,
    3. 布朗JK,
    4. Hitz一种,
    5. Lykos马
    (2003)阿法达贝泊汀在体内具有比效力重组人红细胞生成素更长的循环半衰期和更大的。Exp内科杂志31:290-299。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  53. ↵
    1. 法拉大号
    (2015年)Trulicity(dulaglutide):一个新的GLP-1受体激动剂每周一次皮下注射批准用于患者的治疗的2型糖尿病。可是健康药品的好处8(规格特征):131-134。
    OpenUrl
  54. ↵
    1. 方ydF4y2BaYY,
    2. 艾利磅,
    3. 王中号,
    4. 奥哈拉DM,
    5. 梁小号,
    6. 纽伯特H
    (2016)在TG 32转基因小鼠中的人新生儿Fc受体的组织表达谱(FcRn)的。单克隆抗体8:848-853。
    OpenUrl
  55. ↵
    1. FolzerË,
    2. Diepoldķ,
    3. Bomansķ,
    4. 克勒C,
    5. 施密特[R,
    6. BulauP,
    7. HuwylerĴ,
    8. 马勒HC,
    9. KoulovAV
    (2015年)治疗性IgG1分子中蛋氨酸和色氨酸残基的选择性氧化。的J Pharm Sci104:2824-2831。
    OpenUrl
  56. ↵
    1. 加尔格一种和
    2. 巴尔塔萨J.P
    (2007年)基于生理学的药物动力学(PBPK)模型来预测在野生型和FcRn敲除小鼠的IgG组织动力学。J Pharmacokinet Pharmacodyn34:687-709。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  57. ↵
    1. GhetieV,
    2. 哈伯德JG,
    3. 金JK,
    4. Tsen曼氏金融,
    5. 李ÿ,
    6. 病房ES
    (1996)异常短的血清IgG的半衰期β2-microglobulin-deficient老鼠。欧洲免疫学杂志26:690-696。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  58. ↵
    1. GhetieV,
    2. 波波夫小号,
    3. BorvakĴ,
    4. 拉杜C,
    5. Matesoid,
    6. MedesanC,
    7. 欧博RJ,
    8. 病房ES
    (1997)通过随机诱变增加IgG片段的血清持久性。生物科技Nat》15:637-640。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  59. ↵
    1. GhetieV和
    2. 病房ES
    (1997)FcRn的:MHC I类相关的受体是一个多IgG的转运。Immunol今天18:592-598。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  60. ↵
    1. GoeblNA,
    2. Babbey厘米,
    3. Datta-Mannan一种,
    4. 巫师DR,
    5. WroblewskiVJ,
    6. 邓恩KW
    (2008年)新生儿Fc受体介导转染的人内皮细胞中Fc的内化。细胞杂志19:5490-5505。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  61. ↵
    1. 戈艾滋我,
    2. 刘码,
    3. 张ž,
    4. 沙阿乙,
    5. 李Ë,
    6. Bondarenko案光伏,
    7. 弗林GC
    (2011)治疗性IgG抗体的Fc区的高甘露糖聚糖增加人类血清清除率。糖生物学21:949-959。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  62. ↵
    1. GregoriadisG,
    2. 费尔南德斯一种,
    3. Mital中号,
    4. 麦科马克乙
    (2000)多聚氨基酸:在提高稳定性的潜力和蛋白质等治疗的药代动力学。细胞分子生命科学57:1964年-1969年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  63. ↵
    1. Grilo艾尔和
    2. Mantalaris一种
    (2019)单克隆抗体市场日趋人性化和高利润化。生物科技趋势》37:9-16。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  64. ↵
    1. GujaC和
    2. DănciulescuMiulescu[R
    (2017年)Semaglutide-the”新来的”在胰高血糖素样肽-1受体激动剂的场?安Transl地中海五:475。
  65. ↵
    1. 的看法乙,
    2. 克鲁斯肯噢,
    3. Chintalacharuvuķ,
    4. 莫里森SL
    (2006年)一个家庭有不同的半衰期在小鼠抗体的分析未能找到亲和之间的相关性对FcRn和血清半衰期。分子免疫学43:1462-1473。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  66. ↵
    1. 哈尔彭w ^,
    2. Riccobene助教,
    3. AgostiniH,
    4. 贝克ķ,
    5. Stolowd,
    6. 顾毫升,
    7. 赫希Ĵ,
    8. 马奥尼一种,
    9. 卡雷尔Ĵ,
    10. 博伊德Ë,等。
    (2002年)Albugranin,重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的基因融合到重组人白蛋白诱导延长在小鼠和猴骨髓生成的效果。药物研究19:1720-1729。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  67. ↵
    1. Haraldsson乙,
    2. NystromĴ,
    3. 迪恩WM
    (2008年)肾小球屏障的性质和蛋白尿的机制。杂志牧师88:451-487。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  68. ↵
    1. 哈里斯RJ
    (2005年)重组抗体的异质性:连接结构和功能。Dev杂志(巴塞尔)122:117-127。
    OpenUrl PubMed
  69. ↵
    1. 哈里斯RJ,
    2. Kabakoff乙,
    3. MacchiFD,
    4. 沈缩略词,
    5. 邝中号,
    6. AndyaJD,
    7. 希雷SJ,
    8. 比约克ñ,
    9. Totpalķ,
    10. 程ydF4y2BaAB
    (2001年)重组抗体中多个电荷来源的异质性鉴定。ĴChromatogr乙生物医学科学申请752:233-245。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  70. ↵
    1. 亨泽尔中号,
    2. Steurer[R,
    3. FichtlĴ,
    4. ElgerC,
    5. ·韦德金德F,
    6. 风格的作品一种,
    7. SchlothauerŤ,
    8. Molhoj中号,
    9. Reuschd,
    10. BulauP
    (2011)利用重组抗体识别色氨酸氧化的潜在位点叔-丁基过氧化氢和定量LC-MS。《公共科学图书馆•综合》6:e17708。
  71. ↵
    1. 韩丁公关,
    2. Johlfs毫克,
    3. 熊JM,
    4. Hanestadķ,
    5. 昂KC,
    6. 布洛克C,
    7. 凯勒小号,
    8. 唐太,
    9. TsoJY,
    10. 巴斯克斯中号,
    11. Tsurushitañ
    (2004年)在灵长类动物体内设计了具有更长的血清半衰期的人类IgG抗体。生物化学杂志279:6213-6216。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  72. ↵
    1. 韩丁公关,
    2. 熊JM,
    3. Johlfs毫克,
    4. 唐太,
    5. 凯勒小号,
    6. Tsurushitañ
    (2006年)一种具有更长的血清半衰期的人IgG1抗体。免疫学杂志176:346-356。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  73. ↵
    1. 香港G,
    2. Bazin-Redureau心肌梗死,
    3. ScherrmannJM
    (1999)阳离子化秋水仙碱特异性IgG和Fab片段在大鼠体内的药代动力学和器官分布。的J Pharm Sci88:147-153。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  74. ↵
    1. Hotzel一世,
    2. 赛尔FP,
    3. 伯恩斯坦LJ,
    4. 帕布小号,
    5. 邓[R,
    6. 昆塔纳大号,
    7. LutmanĴ,
    8. Sibia[R,
    9. 陈P,
    10. Bumbacad,等。
    (2012)一种用于快速清除抗体的风险缓解策略。单克隆抗体4:753-760。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  75. ↵
    1. 黄大号,
    2. Biolsi小号,
    3. 包KR,
    4. Kuchibhotlaü
    (2006年)可变域糖基化对抗体清除的影响:LC/MS表征。学生物化学肛门349:197-207。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  76. ↵
    1. 黄大号,
    2. 陆Ĵ,
    3. WroblewskiVJ,
    4. 这部剧JM,
    5. RigginRM
    (2005年)在通过LC / MS / MS单克隆抗体的体内表征的脱酰胺。肛门化学77:1432-1439。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  77. ↵
    1. 井川Ť,
    2. TsunodaH,
    3. 仓持Ť,
    4. Sampeiž,
    5. 石井小号,
    6. 服部ķ
    (2011)工程治疗性IgG抗体的可变区。单克隆抗体3:243-252。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  78. ↵
    1. 井川Ť,
    2. TsunodaH,
    3. 立花Ť,
    4. 前田一种,
    5. MimotoF,
    6. 森山C,
    7. Nanami中号,
    8. Sekimoriÿ,
    9. Nabuchiÿ,
    10. 麻生太郎ÿ,等。
    (2010)IgG抗体的减少消除通过工程化可变区。蛋白质工程德SEL23:385-392。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  79. ↵
    1. 耆那教徒的RK和
    2. Gerlowski勒
    (1986)正常组织和肿瘤组织的血管外运输。我的血都快哭出来了五:115-170。
    OpenUrl PubMed
  80. ↵
    1. Jefferis[R
    (2005年)重组抗体治疗剂的糖基化。Biotechnol掠夺21:11-16。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  81. ↵
    1. Jefferis[R
    (2009年)重组抗体疗法:糖基化对作用机制的影响。趋势杂志Sci30.:356-362。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  82. ↵
    1. 詹森大号,
    2. HellebergH,
    3. Roffel一种,
    4. 范肝JJ,
    5. Bjørnsdottir一世,
    6. 需要好好PJ,
    7. 罗Ë,
    8. DervingKarsbølĴ,
    9. 需要好好毫升
    (2017年)GLP-1类似半肽在人类和非临床物种中的吸收、代谢和排泄。我在巴黎104:31-41。
    OpenUrl CrossRef
  83. ↵
    1. 约瓦诺维奇VB,
    2. PavićevićID,
    3. Takić毫米,
    4. Penezić-Romanjuk阿兹,
    5. AćimovićJM,
    6. MandićLM
    (2014)脂肪酸对人血清白蛋白硫醇组测定的影响。学生物化学肛门448:50-57。
    OpenUrl
  84. ↵
    1. 卡根大号和
    2. 瘦的DE
    (2013)在利妥昔单抗大鼠皮下吸收的机制。药物金属底座Dispos41:248-255。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  85. ↵
    1. 神田ÿ,
    2. 山田Ť,
    3. 森ķ,
    4. 冈崎一种,
    5. 井上中号,
    6. Kitajima-Miyamaķ,
    7. Kuni-Kamochi[R,
    8. 中野[R,
    9. 矢野ķ,
    10. Kakita小号,等。
    (2007年)非岩藻治疗的IgG1抗体中的生物活性的三种不同的比较ñ- 连接的寡糖的Fc:高甘露糖,杂合和复杂类型。糖生物学17:104-118。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  86. ↵
    1. KaplonH和
    2. ReichertJM
    (2019)抗体在2019年观看。单克隆抗体11:219-238。
    OpenUrl CrossRef
  87. ↵
    1. Khawli拉,
    2. 哥斯瓦米小号,
    3. 哈钦森[R,
    4. 邝ZW,
    5. 杨Ĵ,
    6. 王X,
    7. 姚ž,
    8. Sreedhara一种,
    9. 卡诺Ť,
    10. 特萨d,等。
    (2010)IgG1电荷变异:分离、表征、体外结合特性和大鼠药代动力学。单克隆抗体2:613-624。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  88. ↵
    1. 拉德纳钢筋混凝土,
    2. 佐藤正义与发展党,
    3. GorzelanyĴ,
    4. de Souza中号
    (2004年)噬菌体显示衍生肽作为抗体的治疗替代品。药物发现今天9:525-529。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  89. ↵
    1. LaptošŤ和
    2. OmerselĴ
    (2018)物理化学不稳定性和单克隆抗体的免疫原性:处理高价值生物制品的重要性。EXP疗法医学15:3161-3168。
    OpenUrl
  90. ↵
    1. 拉什利Ť,
    2. SchottJM,
    3. 韦斯顿P,
    4. 穆雷CE,
    5. 惠灵顿H,
    6. Keshavan一种,
    7. FotiSC,
    8. Foiani中号,
    9. ToombsĴ,
    10. 罗勒JD,等。
    (2018)阿尔茨海默氏病的分子标志物:进展与前景。DIS型号机甲11:dmm031781。
  91. ↵
    1. 拉特瓦拉小号,
    2. 雅各布森乙,
    3. OttenederMB,
    4. 赫曼一种,
    5. Kronenberg小号
    (2017年)FcRn在物种和组织中的分布。ĴHistochem Cytochem65:321-333。
    OpenUrl
  92. ↵
    1. 刘JL和
    2. 邓恩可
    (2018)治疗性肽:历史的观点,目前的发展趋势,以及未来的方向。地中海Bioorg化学26:2700-2707。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  93. ↵
    1. 李乙,
    2. 特萨d,
    3. 博斯韦尔CA,
    4. CahayaHS,
    5. 黄一种,
    6. 张Ĵ,
    7. 萌YG,
    8. EigenbrotC,
    9. PantuaH,
    10. 刁Ĵ,等。
    (2014)骨架的选择可以通过分子电荷的差异影响人源化治疗抗体的药代动力学。单克隆抗体6:1255-1264。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  94. ↵
    1. 李ž和
    2. 伊斯顿[R
    (2018)在临床实践的战略考虑,以支持注射药物设备组合产品为生物制剂发展。单克隆抗体10:18-33。
    OpenUrl
  95. ↵
    1. Lim如果,
    2. 水田ÿ,
    3. Takasu一种,
    4. 哈恩y,
    5. 金本产品,
    6. 邝ydF4y2Ba一世
    (2013)位点特异性脂肪酸结合可延长蛋白质在体内的半衰期。j个控制释放170:219-225。
    OpenUrl
  96. ↵
    1. 刘大号
    (2015年)抗体的糖基化及其对药物代谢动力学和单克隆抗体和Fc融合蛋白的药物动力学的影响。的J Pharm Sci104:1866年-1884年。
    OpenUrl
  97. ↵
    1. 刘码,
    2. 面包车脑啡肽JZ,
    3. 弗林GC
    (2009年)人抗体Fc体内脱氨。生物制剂37:313-322。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  98. ↵
    1. 路宝ED,
    2. 汉森RJ,
    3. 巴尔塔萨J.P
    (2004年)抗体药代动力学和药效学。的J Pharm Sci93:2645-2668。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  99. ↵
    1. Margni类风湿性关节炎和
    2. Binaghi类风湿性关节炎
    (1988)Nonprecipitating不对称抗体。为Immunol6:535-554。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  100. ↵
    1. 马丁厘米,
    2. 欧文ñ,
    3. Flatt公关,
    4. Gault弗吉尼亚州
    (2013)d-Ala的一种新的酰化形式2)GIP以提高抗糖尿病的潜力,在体内脂肪储存不足的影响。Biochim Biophys学报1830:3407-3413。
    OpenUrl
  101. ↵
    1. 马图尔d,
    2. 辛格小号,
    3. 梅塔一种,
    4. 阿格拉瓦尔P,
    5. Raghava全球定位系统
    (2018)在二氧化硅方法预测半衰期的天然和修改肽在血液。《公共科学图书馆•综合》13:e0196829。
  102. ↵
    1. 梅塔一种,
    2. MarsoSP,
    3. NeelandIJ
    (2017年)利拉鲁肽对体重管理:证据的严格审查。奥贝斯科学PRACT3:3-14。
    OpenUrl
  103. ↵
    1. 级别的基于“增大化现实”技术,
    2. 麦克唐纳K A,
    3. Hehir猫,
    4. 低SC,
    5. PalombellaVJ,
    6. StattelJM,
    7. KamphausGD,
    8. Fraley说C,
    9. 张ÿ,
    10. 杜蒙特JA,等。
    (2008年)IgG的减少在非人灵长类动物通过新生儿Fc受体的肽拮抗剂的FcRn。美国国家科学院项目105:2337-2342。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  104. ↵
    1. 明略行助教,
    2. Heitzmann中号,
    3. 比尔ķ,
    4. Langleü,
    5. 舒马赫P,
    6. 为ķ
    (2008年)恒定和可变结构域的糖基化对小鼠的治疗性抗体的药物动力学的影响。生物制剂36:41-47。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  105. ↵
    1. 莫汉蒂RR和
    2. 达斯小号
    (2017年)吸入式胰岛素 - 胰岛素研究的电流方向。我住在对角11:OE01-OE02。
    OpenUrl
  106. ↵
    1. 莫氏钢筋混凝土和
    2. 格雷格NH
    (2017年)药物发现和开发:基础生物学研究中的作用。阿尔茨海默氏德门(N Y)3:651-657。
    OpenUrl
  107. ↵
    1. Muzammil小号,
    2. 马布斯JR,
    3. 库珀公关,
    4. BrezskiRJ,
    5. BementCB,
    6. Perkinson[R,
    7. HuebertND,
    8. 汤普森小号,
    9. 莱文d,
    10. KliwinskiC,等。
    (2016)在食蟹猴口服肠溶胶囊后,FcRn结合不足以达到系统治疗水平的免疫球蛋白G。杂志Res教谕4:e00218。
  108. ↵
    1. 纽克毫米,
    2. 诺维克Ĵ,
    3. 史蒂文森毫米,
    4. 福尼尔乔丹,
    5. ApostolakosP
    (1996)正常和自身免疫倾向小鼠IgG糖型的差异清除。临床实验免疫学106:259-264。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  109. ↵
    1. O 'Connor-SemmesRL,
    2. 林Ĵ,
    3. 霍奇RJ,
    4. 安德鲁斯小号,
    5. ChismĴ,
    6. Choudhury一种,
    7. 努涅斯DJ
    (2014)GSK2374697是一种新的白蛋白结合域抗体(AlbudAb),它扩大了exendin-4的全身性暴露:首次在人- pk /PD中进行研究。临床药理疗法96:704-712。
    OpenUrl
  110. ↵
    1. 奥斯本提单,
    2. Sekut大号,
    3. 科克兰中号,
    4. PoortmanC,
    5. Sturm乙,
    6. 程ydF4y2BaG,
    7. 马瑟d,
    8. 林HL,
    9. 帕里TJ
    (2002年)Albutropin:生长激素白蛋白融合在大鼠和猴子改善的药物动力学和药效学。欧元J杂志456:149-158。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  111. ↵
    1. 帕特尔一种,
    2. Cholkarķ,
    3. 密特拉正义与发展党
    (2014)蛋白质和肽肠外给药方法的最新发展。其他Deliv五:337-365。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  112. ↵
    1. 胡桐ķ和
    2. 国王AB
    (2010)甘精和德特米尔:长效基础胰岛素类似物的安全性和有效性概况。药物健康患者Saf2:213-223。
    OpenUrl PubMed
  113. ↵
    1. 波尔森HL
    (1974年)正常男性间质液中白蛋白和免疫球蛋白G的浓度。Scand J Clin实验室投资34:119-122。
    OpenUrl PubMed
  114. ↵
    1. PrabhuDas先生,
    2. 鲍德温CL,
    3. BollykyPL,
    4. BowdishDME,
    5. Drickamerķ,
    6. Febbraio中号,
    7. 赫兹Ĵ,
    8. Kobzik大号,
    9. Krieger中号,
    10. LoikeĴ,等。
    (2017年)清道夫受体及其在健康和疾病中的作用的一致公认的权威分类。免疫学杂志198:3775-3789。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  115. ↵
    1. PridgenEM,
    2. 亚历克西斯F,
    3. 郭TT,
    4. 列维 - 尼森鲍姆Ë,
    5. 卡尼克[R,
    6. 布隆伯格RS,
    7. 兰格[R,
    8. FarokhzadOC
    (2013)通过口服给药的新生儿Fc受体靶向纳米粒子跨上皮转运yabo88官方下载。科学译医学五:213 ra167。
  116. ↵
    1. ProetzelG和
    2. RoopenianDC
    (2014)人性化FcRn的小鼠模型评估人类IgG抗体的药代动力学。方法65:148-153。
    OpenUrl
    1. PrueksaritanontŤ和
    2. 唐C
    (2012)我们从小分子中学到了什么?aap J14:410-419。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  117. ↵
    1. 雷西奥C,
    2. MaioneF,
    3. 伊克巴尔AJ,
    4. Mascoloñ,
    5. 迪菲奥V
    (2016)肽类和肽类药物在心血管疾病治疗中的潜在应用。前药理学7:526。
  118. ↵
    1. 罗比GJ,
    2. Criste[R,
    3. Dall'acquaWF,
    4. 詹森ķ,
    5. 帕特尔NK,
    6. LosonskyGA,
    7. 格里芬国会议员
    (2013)一种新颖的研究性的Fc修饰的人源化单克隆抗体,莫维珠单抗-YTE,在健康成人的延长的半衰期。Antimicrob代理Chemother57:6147-6153。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  119. ↵
    1. 罗宾逊不
    (2002年)蛋白质脱酰氨基作用。美国国家科学院项目99:5283-5288。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  120. ↵
    1. RoopenianDC和
    2. Akilesh小号
    (2007年)FcRn:新生儿Fc受体成熟。Nat Immunol牧师7:715-725。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  121. ↵
    1. Sampeiž,
    2. 井川Ť,
    3. 添田Ť,
    4. 奥山,西田ÿ,
    5. 森山C,
    6. 若林史江Ť,
    7. 田中Ë,
    8. Muto一种,
    9. 小岛Ť,
    10. 北泽Ť,等。
    (2013)识别和模拟因子VIII辅因子活性的功能的非对称的双特异性IgG抗体的多维优化。《公共科学图书馆•综合》8:e57479。
  122. ↵
    1. 金沙JM
    (2015年)了解肾脏生理学有助于肾脏疾病的治疗。生理学(贝塞斯达)30.:171-172。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  123. ↵
    1. 桑托斯CavaiolaŤ和
    2. 埃德尔曼小号
    (2014)吸入胰岛素:呼吸新鲜空气?吸入型胰岛素的综述。临床疗法36:1275-1289。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  124. ↵
    1. 萨林H
    (2010)不同毛细血管类型孔隙大小的生理上上限及微血管通透性双孔理论的另一视角。ĴAngiogenes RES2:14。
  125. ↵
    1. 佐藤正义与发展党,
    2. Viswanathan中号,
    3. 肯特RB,
    4. 木CR
    (2006年)治疗肽:技术进步推动肽的发展。生物科技当今》17:638-642。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  126. ↵
    1. 施密特毫米,
    2. TownsonSA,
    3. Andreucci的AJ,
    4. 国王BM,
    5. 泪液分泌EB,
    6. 穆里略AJ,
    7. 东布罗夫斯基C,
    8. 蒂斯达尔亚历山大-伍尔兹,
    9. 洛登巴勒斯坦权力机构,
    10. Masci艾尔,等。
    (2013)HSA/FcRn复合物的晶体结构揭示了HSA配体在ph依赖的疏水界面上的竞争性模仿循环。结构21:1966年-1978年。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  127. ↵
    1. Schoch一种,
    2. KettenbergerH,
    3. MundiglØ,
    4. 冬季G,
    5. EngertĴ,
    6. 海因里希Ĵ,
    7. EmrichŤ
    (2015年)抗体可变结构域的上FcRn的依赖性药物动力学电荷介导的影响。美国国家科学院项目112:5997-6002。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  128. ↵
    1. 舒尔曼Ĵ,
    2. PerdokGJ,
    3. 高广告,
    4. Aalberse钢筋混凝土
    (2001年)IgG4重链间二硫键与链内二硫键处于平衡状态。摩尔Immunol38:1-8。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  129. ↵
    1. 舒尔曼Ĵ,
    2. 凡REE[R,
    3. PerdokGJ,
    4. 凡多伦HR,
    5. 唐ydF4y2Ba肯塔基州,
    6. Aalberse钢筋混凝土
    (1999)正常人免疫球蛋白G4是双特异性:它有两个不同的抗原结合位点。免疫学97:693-698。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  130. ↵
    1. 沙玛VK,
    2. Patapoff太瓦,
    3. Kabakoff乙,
    4. 拜小号,
    5. 希拉里奥Ë,
    6. 张乙,
    7. 李C,
    8. 鲍里索夫Ø,
    9. 凯利射频,
    10. Chorny一世,等。
    (2014)在发展治疗性抗体的硅片选择:粘度,间隙和化学稳定性。美国国家科学院项目111:18601-18606。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  131. ↵
    1. Shibata-Koyama中号,
    2. Iida小号,
    3. 御坂H,
    4. 森ķ,
    5. 矢野ķ,
    6. Shitaraķ,
    7. Satoh中号
    (2009年)非岩藻糖基化利妥昔单抗通过其对Fc的高结合增强人中性粒细胞吞噬作用γII RIIIb和MHC类表达在嗜中性粒细胞吞噬。Exp内科杂志37:309-321。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  132. ↵
    1. 席尔瓦J.P,
    2. VetterleinØ,
    3. 何塞Ĵ,
    4. 彼得斯小号,
    5. 柯比H
    (2015年)在体内和体外的IgG4 Fab臂交换的S228P突变阻止使用新颖定量免疫测定和生理基质制剂的组合所证明。J临床生物化学290:5462-5469。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  133. ↵
    1. 辛克莱我和
    2. 埃利奥特小号
    (2005年)糖工程:糖基化的作用,对治疗性蛋白质的性质。的J Pharm Sci94:1626-1635。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  134. ↵
    1. Skalko,巴斯内特ñ
    (2014)生物制品:输送系统的改进治疗中的作用。生物制品8:107-114。
    OpenUrl PubMed
  135. ↵
    1. SockoloskyJT,
    2. 蒂芙尼先生,
    3. SzokaFC
    (2012)利用短端肽延长工程重组蛋白的Fc受体介导的回收和胞外转运。美国国家科学院项目109:16095-16100。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  136. ↵
    1. 机SoláRJ和
    2. Griebenowķ
    (2010)治疗性蛋白质的糖基化:一种有效的策略,以优化功效。BioDrugs24:9-21。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  137. ↵
    1. 斯宾塞 - 格林G
    (2000)依那西普(Enbrel的):在治疗应用更新。安大黄派息59(增刊1):I46-I49。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  138. ↵
    1. Strohl或者说是
    (2015年)融合蛋白的生物半衰期延长的战略,使biobetters。BioDrugs29:215-239。
    OpenUrl CrossRef
  139. ↵
    1. Stubenrauchķ,
    2. 欧洲鞋号ü,
    3. 边条JT,
    4. KettenbergerH,
    5. SchleypenĴ,
    6. Kohnertü
    (2010)治疗性IgG4抗体铰链区分子处理对食蟹猴处置谱的影响。药物金属底座Dispos38:84-91。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  140. ↵
    1. 萨勃拉曼尼亚GM,
    2. Fiscella中号,
    3. Lamousé - 史密斯一种,
    4. Zeuzem小号,
    5. McHutchisonJG
    (2007年)Albinterferonα-2b:一种用于治疗慢性丙型肝炎的基因融合蛋白。生物科技Nat》25:1411-1419。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  141. ↵
    1. 宋C,
    2. Nardelli乙,
    3. 拉弗勒DW,
    4. 布拉特Ë,
    5. 科克兰中号,
    6. 奥尔森HS,
    7. 鬣CE,
    8. Pickeral好吧,
    9. 张Ĵ,
    10. 沙阿d,等。
    (2003)干扰素-β-白蛋白融合蛋白,在非人灵长类动物中显示出改善的药代动力学和药效学特性。干扰素细胞因子23:25-36。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  142. ↵
    1. 铃木Ť,
    2. Ishii-Watabe一种,
    3. 的大作中号,
    4. 小林Ť,
    5. Kanayasu,丰田Ť,
    6. KawanishiŤ,
    7. 山口Ť
    (2010)新生儿FcR在调节含有人IgG1 Fc结构域的治疗性蛋白的血清半衰期中的重要性:单克隆抗体和Fc-融合蛋白对新生儿FcR亲和力的比较研究。免疫学杂志184:1968年-1976年。
    OpenUrl
  143. ↵
    1. 赛义德小号,
    2. 斯凯勒PD,
    3. Kulczycky中号,
    4. 谢菲尔德WP
    (1997)强效的抗凝血酶活性和延迟的血液循环清除是重组水蛭素与白蛋白融合的特征。血89:3243-3252。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  144. ↵
    1. 谭上海,
    2. 麦卡锡SG,
    3. 布鲁斯南ķ,
    4. 戈德堡KM,
    5. ScallonBJ
    (2013)在灵长类动物中与FcRn的转基因小鼠IgG抗体的药代动力学之间的相关性显示与预测能力的啮齿动物模型。单克隆抗体五:397-405。
    OpenUrl
  145. ↵
    1. Tugyi[R,
    2. Urayķ,
    3. 伊凡d,
    4. FellingerË,
    5. 帕金斯一种,
    6. HudeczF
    (2005年)部分d-氨基酸取代:改进酶的稳定性和保存的Ab识别MUC2表位肽的。美国国家科学院项目102:413-418。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  146. ↵
    1. TurecekPL,
    2. 柏乔丹,
    3. SchoetensF,
    4. 伊文思IA
    (2016)生物制药的peg化:已批准药物的化学和非临床安全信息综述。的J Pharm Sci105:460-475。
    OpenUrl
  147. ↵
    1. 范Witteloostuijn某人,
    2. 需要好好SL,
    3. 詹森KJ
    (2016)使用化学方法的生物制药的半衰期延长:peg化的替代物。ChemMedChem11:2474-2495。
    OpenUrl
  148. ↵
    1. 中提琴中号,
    2. SequeiraĴ,
    3. Seica[R,
    4. VeigaF,
    5. 塞拉Ĵ,
    6. 桑托斯交流,
    7. 里贝罗AJ
    (2018)皮下注射单克隆抗体:我们如何做到这一点?j个控制释放286:301-314。
    OpenUrl
  149. ↵
    1. Viuffd,
    2. 安图内斯F,
    3. 埃文斯大号,
    4. 卡梅伦Ĵ,
    5. DyrnesliH,
    6. 图厄Ravn的乙,
    7. Stougaard中号,
    8. 蒂亚姆ķ,
    9. 安德森乙,
    10. Kjærulff小号,等。
    (2016)建立双转基因人乳Fc受体(FcRn)/白蛋白小鼠,研究与白蛋白相关药物的药代动力学。j个控制释放223:22-30.。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  150. ↵
    1. Vugmeysterÿ,
    2. SzklutP,
    3. Wenseld,
    4. 罗斯Ĵ,
    5. 徐X,
    6. 阿瓦德中号,
    7. 吉尔d,
    8. Tchistiakov大号,
    9. 华纳G
    (2011)一种针对人淀粉样蛋白- 2肽的人源化抗体(抗abeta Ab2)的非临床物种的复杂药代动力学。药物研究28:1696-1706。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  151. ↵
    1. WakankarAA,
    2. 博查特RT,
    3. EigenbrotC,
    4. 什叶派小号,
    5. 王YJ,
    6. 希雷SJ,
    7. 刘JL
    (2007年)天冬氨酸异构化在两个密切相关的单克隆抗体的互补决定区。生物化学46:1534-1544。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  152. ↵
    1. 王w ^,
    2. VlasakĴ,
    3. 李ÿ,
    4. PristatskyP,
    5. 方ÿ,
    6. 皮特曼Ť,
    7. 罗马Ĵ,
    8. 王ÿ,
    9. PrueksaritanontŤ,
    10. 约内斯库[R
    (2011)人IgG1细胞中蛋氨酸氧化对血清单克隆抗体半衰期的影响。摩尔Immunol48:860-866。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  153. ↵
    1. 王w ^,
    2. 王EQ,
    3. 巴尔塔萨J.P
    (2008年)单克隆抗体的药代动力学和药效学。临床药理疗法84:548-558。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  154. ↵
    1. 王ÿ,
    2. 李X,
    3. 刘本产品,
    4. 理查森d,
    5. 李H,
    6. 斯哈梅埃姆中号,
    7. 杨X
    (2016)氧化,脱酰胺化,异构化,并通过液相色谱 - 质谱法的单克隆抗体的糖基化的同时监视与超快胰蛋白酶消化。单克隆抗体8:1477-1486。
    OpenUrl
  155. ↵
    1. 病房ES,
    2. 马丁内斯C,
    3. 瓦卡罗C,
    4. 周Ĵ,
    5. 唐Q,
    6. 欧博RJ
    (2005年)从分拣内涵体胞吐:回收过程中与Fc受体Rab4和Rab11 GTP酶,FcRn的,协会。细胞杂志16:2028-2038。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  156. ↵
    1. 病房ES,
    2. 周Ĵ,
    3. GhetieV,
    4. 欧博RJ
    (2003)证据支持在人类参与血清IgG动态平衡的细胞机制。国际免疫学15:187-195。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  157. ↵
    1. 沃瑟曼RL
    (2014)IgG的原发性免疫缺陷的重组人透明质酸酶促进的皮下输注的概述。免疫疗法6:553-567。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  158. ↵
    1. 韦伯斯特[R,
    2. Edgington一种,
    3. 菲普斯Ĵ,
    4. 沃克d
    (2006年)在大鼠和狗的药代动力学和UK-279276(RNIF)的清关流程:与人数据比较。Xenobiotica36:341-349。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  159. ↵
    1. 魏ž,
    2. 冯Ĵ,
    3. 林HY,
    4. Mullapudi小号,
    5. 主教Ë,
    6. 淘气小熊GI,
    7. 卡萨斯 - 财华社Ĵ,
    8. 哈基F,
    9. 斯特劳斯[R,
    10. Schenerman马
    (2007年)单个色氨酸残基作为在结合活性关键的鉴定人源化单克隆抗体针对呼吸道合胞病毒。肛门化学79:2797-2805。
    OpenUrl PubMed
  160. ↵
    1. Werle中号和
    2. Bernkop-Schnürch一种
    (2006年)提高肽类和蛋白类药物血浆半衰期的策略。氨基酸30.:351-367。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  161. ↵
    1. 狼佩雷斯我,
    2. SormanniP,
    3. 安德森JS,
    4. Sakhnini李,
    5. Rodriguez-Leon一世,
    6. BjelkeJR,
    7. GajhedeAJ,
    8. 德玛丽亚大号,
    9. OtzenDE,
    10. Vendruscolo中号,等。
    (2019)在体外和硅胶中评价设计的单克隆抗体库的开发能力。单克隆抗体11:388-400。
    OpenUrl
  162. ↵
    1. 吴H,
    2. PfarrDS,
    3. 约翰逊小号,
    4. Brewah丫,
    5. 森林RM,
    6. 帕特尔NK,
    7. 白色WI,
    8. 年轻JF,
    9. 齐纳尔巴勒斯坦权力机构
    (2007年)莫他维珠单抗的开发,一种超效抗体,用于预防呼吸道合胞体病毒感染的上呼吸道和下呼吸道。J杂志368:652-665。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  163. ↵
    1. 徐ÿ,
    2. 王d,
    3. 梅森乙,
    4. RossomandoŤ,
    5. 李ñ,
    6. 刘d,
    7. 翔JK,
    8. 徐w ^,
    9. Raghava小号,
    10. Katiyar一种,等。
    (2019)治疗性抗体的结构、异质性和可发展性评价。单克隆抗体11:239-264。
    OpenUrl
  164. ↵
    1. 杨ydF4y2Ba乙,
    2. Steen小号,
    3. Hamblyd,
    4. ━瓦莱尔 - 道格拉斯Ĵ,
    5. 他猜错Ť,
    6. 斯莫尔伍德小号,
    7. 耶茨ž,
    8. ArrollŤ,
    9. 汉ÿ,
    10. GadgilH,等。
    (2009年)在重组单克隆抗体IgG1重链的互补决定区琥珀酰亚胺形成在Asn 55。的J Pharm Sci98:3509-3521。
    OpenUrl PubMed
  165. ↵
    1. 杨ydF4y2BaQ,
    2. 黄中号,
    3. 刘易斯乔丹,
    4. 胡P
    (2018)在单克隆抗体的天冬酰胺脱酰胺倾向的基础结构预测。单克隆抗体10:901-912。
    OpenUrl
  166. ↵
    1. 叶C,
    2. 阿尔塔夫SA,
    3. 霍格西南
    (1997)压片过程中模具壁应力测量的力传感器优化设计理论:利用有限元分析对分幅模进行优化和验证。药物研究14:1161-1170。
    OpenUrl PubMed
  167. ↵
    1. 杨丫,
    2. Leabman可,
    3. 马文JS,
    4. 邱Ĵ,
    5. 亚当斯连续波,
    6. 留置权小号,
    7. Starovasnik马,
    8. 洛曼HB
    (2009年)工程人类IgG1对人类新生儿Fc受体的亲和性:亲和性改善对灵长类动物药代动力学的影响。免疫学杂志182:7663-7671。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  168. ↵
    1. 杨丫,
    2. 吴X,
    3. 雷耶斯AE第2。,
    4. VernesJM,
    5. 留置权小号,
    6. 劳Ĵ,
    7. 玛雅中号,
    8. 福雷斯特WF,
    9. 萌YG,
    10. Damico拉,
    11. 费拉拉ñ,
    12. 洛曼HB
    (2010)与效力独立药代动力学半衰期增加治疗性抗VEGF抗体。癌症研究70:3269-3277。
    OpenUrl 抽象/免费的全文
  169. ↵
    1. 应Ť,
    2. 王ÿ,
    3. 冯ÿ,
    4. PrabakaranP,
    5. 锣[R,
    6. 王大号,
    7. 克劳德ķ,
    8. 季米特洛夫DS
    (2015年)在FcRn介导下,工程抗体结构域显著增加了猕猴的胞吐和半衰期。单克隆抗体7:922-930。
    OpenUrl
  170. ↵
    1. 叫喊声V,
    2. 帕尔马Ë,
    3. 特萨D B,
    4. 世界报》EE,
    5. Bumbacad,
    6. 托雷斯EK,
    7. 雷耶斯NA,
    8. 沈BQ,
    9. 菲尔德PJ,
    10. 帕布小号,等。
    (2014)小鼠体内抗体的定量累积生物分布:调节与新生儿Fc受体结合亲和力的作用。单克隆抗体6:689-696。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  171. ↵
    1. 余XQ,
    2. 罗比GJ,
    3. 吴ÿ,
    4. 艾瑟太,
    5. 詹森ķ,
    6. 施瓦兹您好,
    7. 贝拉米Ť,
    8. Hernandez-Illas中号,
    9. JafriHS
    (2017年)安全性,耐受性和药代动力学的MEDI4893,一个调查,延长半衰期,抗金黄色葡萄球菌α-毒素的人单克隆抗体,在健康成人。Antimicrob代理Chemother61:e01020-16。
  172. ↵
    1. ZaniIA,
    2. 斯蒂芬SL,
    3. 莫卧儿NA,
    4. 罗素d,
    5. Homer-Vanniasinkam小号,
    6. Wheatcroft某人,
    7. Ponnambalam小号
    (2015年)清道夫受体结构和功能的健康和疾病。细胞4:178-201。
    OpenUrl
  173. ↵
    1. 圭一种,
    2. MiddendorpSJ,
    3. 墨尔本大学Ĵ,
    4. Deyleķ,
    5. HeinisC
    (2017年)酰基化七肽与白蛋白的高亲和力和应用作为标签提供长效肽。纳特COMMUN8:16092。
查看摘要
以前 下一个
回到顶部

在这个问题上

亚博体育app药物代谢与处置:47 (10)
亚博体育app药物代谢及处置
47卷。,问题10
2019年10月1日
  • 表的内容
  • 目录(PDF)
  • 关于封面
  • 索引按作者
  • 亚搏彩票软件安装编辑委员会(PDF)
  • 前页(PDF)
下载PDF
文章警告
使用您的电子邮件地址登录到电子邮件警报
电子邮件的文章

感谢您分享这篇药物代谢与处置的文章。亚博体育app

注:我们要求您的电子邮件地址只告知收件人是你推荐谁这篇文章,那它是不是垃圾邮件。我们不会保留这些电子邮件地址。

在单独的行中输入多个地址或用逗号将它们分开。
机制影响单克隆抗体和肽的药代动力学和处置
(您的名字)已从药物代谢与处置页面转发给您亚博体育app
(你的名字)我想你会对《药物代谢与处置》这篇文章感兴趣。亚博体育app
引用工具
研究论文 摘要概述

药代动力学和生物制品的配置

Amita Datta-Mannan
亚博体育app药物代谢及处置 2019年10月1日, 47 (10) 1100 - 1110; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.119.086488

参考文献格式

  • 中文提供
  • 书挡
  • EasyBib删除
  • 尾注(标记)
  • 的EndNote 8(XML)
  • 枸杞
  • Mendeley
  • 文件
  • RefWorks标记
  • Ref经理
  • RIS
  • Zotero只
分享
研究论文 摘要概述

药代动力学和生物制品的配置

Amita Datta-Mannan
亚博体育app药物代谢及处置 2019年10月1日, 47 (10) 1100 - 1110; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.119.086488
del.icio。我们的标志 Digg的标志 reddit的标志 Twitter的标志 CiteULike标志 Facebook的标志 谷歌徽标 Mendeley标志
  • twitter小部件
  • Facebook像
  • 谷歌+ 1

跳转到节

  • 文章
    • 抽象
    • 介绍
    • 分子为中心的物理化学因素影响配置和药代动力学
    • 改善药物可注射性的给药策略:注射剂等
    • 总结和未来展望
    • 致谢
    • 作者的贡献
    • 脚注
    • 缩写
    • 参考
  • 信息和指标
  • 电子信件
  • PDF

相关文章yabo88官方下载

被……

更多在这个TOC节

  • 新生儿药物吸收、分配、代谢和排泄途径的个体发生和跨物种比较(综述):肾脏
  • 生物钟控制的药物代谢:对chronotherapeut亚博体育appics
  • 羧酸酯酶1和精密药物治疗
显示更多摘要概述

类似的文章yabo88官方下载

  • 家
  • ag亚博网站
Facebook的 推特 LinkedIn RSS

导航

  • 当前的问题
  • 按日期快进
  • 分段快进
  • 最新文章yabo88官方下载
  • 存档
  • 亚搏开户网址
  • 反馈
  • ASPET

更多的信息

  • 对DMD
  • 亚搏软件
  • 说明作者
  • 提交一份手稿
  • 自定义警报
  • RSS提要
  • 订阅
  • 权限
  • 使用条款和条件

ASPET的其他期刊

  • 药理学与实验治疗的
  • 分子药理学
  • 药理评论
  • 药理研究及展望
ISSN 1521-009X(在线)

亚博8