摘要
全面了解新生儿(年龄，出生到产后1个月)婴儿的胃肠道(GIT)对评估该人群口服药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)至关重要。新生儿期间胃肠道的发育变化对营养吸收和口服药物的处置都很重要。胃肠道功能的某些方面直到出生后后期受到饮食复杂性和营养需求增加的驱动才会成熟。出生时的功能，以及随后的成熟，也会影响口服化合物的ADME参数。这篇综述将研究人类新生儿中ADME过程的一些具体贡献者，以及目前对其成熟的驱动因素的理解。主要的物种差异将被强调，重点是用于幼年毒性研究的实验室动物。由于我们的知识存在差距和不一致，我们还将强调需要进行额外研究的领域，以便更好地告知新生儿专用药物的适当使用。
简介
本综述是由健康与环境科学研究所协调的多部门合作研究努力的一部分，旨在增加非临床新生儿领域的知识库，以便更好地为新生儿患者群体的临床治疗决策提供信息(De Schaepdrijver等，2018)．在幼龄动物安全测试领域，一个挑战是选择合适的物种进行评估。最终，有关药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程的跨物种个体发生因素的信息可以帮助指导潜在用于新生儿的药物的开发。
我们的目的是概述出生时足月和早产新生儿胃肠道(GIT)中存在的基本ADME功能，并将这些功能与用于非临床安全性评估的常见动物模型进行比较。我们特别关注与人类和动物新生儿胃、小肠、大肠和微生物组中ADME功能相关的发育差异。同样，肝脏和其他器官中与adme相关的跨物种个体发育的成熟将在未来的综述中讨论。
与成人相比，GIT的发展被认为是驱动儿童(尤其是新生儿)药代动力学的生理差异的重要因素(德兹瓦特等人，2004年；费尔南德斯等，2011年；Smits等，2013；Allegaert等人，2014；Somani等，2016)．尽管胃肠道的主要功能是吸收，但胃肠道中也有药物的器官级分布、代谢和排泄。例如，无论药物是否经过肠肝循环，还是通过粪便排出，胃肠道的功能都有助于体外药物的处置。
如前所述，不同物种间的胃肠道有基本的解剖和生理差异(Kararli 1995)，以及不同物种在出生后胃肠道结构和功能代谢能力发展上的差异(Walthall等人，2005年；唐斯,2018)．目前综述的重点是更好地理解对新生儿用药的git驱动的ADME的潜在贡献者。具体来说，新生儿生理学、药理学、营养、代谢能力和物种差异等方面将被讨论。
然而，从营养和医疗实践的角度来看，人类足月和早产新生儿的胃肠道系统的成熟是一个非常有趣的领域。特别是在早期早产新生儿[小于28孕周[GWs]]中，出生构成了一种营养紧急情况，新生儿有难以满足的高营养需求(哈丁等，2017)．造成营养紧急状况的一个因素是早产儿相对不发达的胃肠系统，限制了他们使用肠内营养的能力。与足月新生儿相比，早产儿的胃肠系统表现出消化和吸收能力降低，胃排空时间延长，肠道运动受限等重要差异(Bourlieu等人，2014年；Poquet和Wooster, 2016)．这些导致营养危机的限制性因素改变了早产儿对口服治疗药物的反应(Mooij等，2012)．
除了对人类胃肠道发育的广泛了解(反映了营养和医学方面的专业知识)，还对在动物中进行的评估进行了审查，以调查新生儿胃肠道特定成分的比较个体发育(1981年亨宁；Walthall等人，2005年；Drozdowski等，2010；唐斯,2018)．在出生时的胃肠道成熟和新生儿的主要营养需求方面都存在着关键的物种差异。来自人类和动物的综合数据已被用于构建一个更完整的图像，关于GIT中围绕新生儿期的发育事件序列，以及对新生儿中ADME复杂性有贡献的事件。
从历史上看，新生儿药物的使用往往是“标签外”的，并基于现有知识的经验应用与这些患者的直接需求平衡(Laughon等人，2014；斯金纳,2014；库佐林和阿戈斯蒂诺，2016年)．在新生儿重症监护病房的设置中，药物的使用主要是根据已发表的病例报告或从年龄较大的儿童或成人患者群体中这些药物标签的信息推断来指导的，而不是针对新生儿的特定药物标签。例子包括麻醉药、抗惊厥药、抗反流药、抗心律失常药和其他心脏药物、抗生素、抗病毒药物、止痛/解热药和利尿剂(Laughon等人，2014；库佐林和阿戈斯蒂诺，2016年)．监测药物水平以及特定药效学效应的能力可能使新生儿更安全和更有效地使用药物。在新生儿中对一种药物或生物进行充分研究，以保证在现有标签中包含使用数据和说明或支持“新生”标签，这是不常见的。由于未成熟和/或患病新生儿的ADME特征的可变性，以及在这一人群中频繁使用多种药物，药物不良反应的风险相对增加。不幸的是，由于总体上这一人群中发病率的多样性和高频率，通常很难确定与吸毒之间的因果关系。
在过去20年里，部分基于立法举措，食品和药物管理局(fda)、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、制药行业和学术机构之间进行了合作努力，对包括新生儿在内的儿童药物使用进行了更多的研究，从而为这一年龄段的患者使用的药物添加了额外的标签。尽管目前在患病新生儿中使用的许多药物优先采用非肠道给药，但口服途径仍是药物开发和非临床安全性试验的兴趣点。
在新生儿胃肠道痉挛中有许多因素可能影响药物的ADME性能，本文将对此进行讨论。这包括胃酸的产生、胃停留时间或排空、肠胆盐的产生、粘膜结构、上皮对大分子的通透性、吸收表面积、肠转运时间、转运体功能、生物转化反应、消化酶活性以及出生后微生物组的建立。据了解，这些因素中的许多可以为在硅、体外和体内方法的成功提供信息，以便更好地预测给新生儿的药物和化学品的ADME。
发育中的胃肠系统对进食的动态响应
新生儿的胃肠系统对肠内喂养的反应发生了巨大的变化。在出生后的24小时内，胃肠道会迅速生长，这主要是受肠内营养的营养作用(comare和Tappenden, 2007)．事实上，早期喂养非营养性(仅水)液体会延迟肠道运动活动的发展，损害胃肠道生长，减缓临床进展(贝塞斯和诺戴克，1993年；comare和Tappenden, 2007)．一些早于25gw的早产儿至少可以获得部分(或“最低限度”)肠内喂养。comare和Tappenden, 2007；Neu 2007)．然而，低于32gw的早产儿往往不能充分利用肠内营养，因为缺乏吸咽反射，缺乏消化能力，肠动力有限(comare和Tappenden, 2007；Neu 2007)．在实际操作中，早产儿在可耐受肠内喂养前，均给予肠外营养(哈丁等，2017)．在早产儿中，部分人乳肠内喂养和婴儿配方奶粉(在较小程度上)与完全肠内喂养的更快实现有关，降低了胃肠道通透性(舒尔曼等，1998a)及肠乳糖酶的刺激(舒尔曼等，1998b)．肠内喂人奶或配方奶均可促进早产儿肠内运动活动，促进肠内成熟(Berseth 1992；贝塞斯和诺戴克，1993年)．少量和完全的婴儿配方奶粉或母乳的肠内喂养已被证明可减少坏死性小肠结肠炎和其他胃肠道并发症的发生率(Schanler等人，2005；comare和Tappenden, 2007；Neu 2007)，虽然母乳可能有更大的保护作用(Schanler等人，2005)．
最近发表了几篇关于人类婴儿(包括早产儿)消化能力成熟的综述(Bourlieu等人，2014年；Poquet和Wooster, 2016)．
在其他哺乳动物中，胃肠道也会随着肠道喂养的开始而立即发生变化，正如文献所述(1981年亨宁；Lebenthal和Lebenthal, 1999年；Drozdowski等，2010；布丁顿和桑吉德，2011年；唐斯,2018)．对人胎和大鼠胎肠异种移植的研究表明，在不考虑饮食、激素因素和乳源性营养和营养因素的情况下，“预编程”事件的混合发生，共同促进新生儿胃肠道成熟(1981年亨宁；蒙哥马利等人，1981年；温特等人，1991年；Savidge等人，1995年)．最终，伴随出生和断奶的胃肠道发育活动的爆发是由环境(饮食)、激素和遗传因素驱动的。一些物种，如人类和猪，表现出明显的变化，主要是在围产期，而较晚的物种(如老鼠)有更持久的出生后胃肠道发育，最明显的变化发生在断奶前和前后(约翰逊,1985；Mubiru和Xu, 1998；Sangild 2006)．
值得注意的是，实验室物种的胃肠道个体发生在许多重要方面有所不同。例如，大鼠胎儿胰腺在妊娠后期积累酶原，然后在哺乳期开始时释放酶原。由于这种释放，新生大鼠的胰腺在出生后的头3天内实际上有明显的尺寸和相对酶活性下降，尽管胰腺中的细胞数量增加(Mubiru和Xu, 1998)．相比之下，猪在出生后的头3天内，绝对和相对胰腺重量显著增加。猪初乳含有较高水平的表皮生长因子(EGF)、胰岛素相关生长因子(IGF)-I和IGF- ii;因此，胰腺的快速发育被认为部分是由这些乳侧生长因子驱动的，以及新生儿糖皮质激素水平高于大鼠(Mubiru和Xu, 1998)．其他研究也表明，新生儿喂养和激素对新生猪的消化能力有明显影响。詹姆斯等人，1987年；Tivey等人，1994年；Burrin等人，2001年；Sangild等人，2002年) (表6而且7)．
新生儿胃肠道的形态和功能
儿童人群的口服药物吸收已在几篇综述中讨论过(Edginton 2010；尼古拉斯等人，2017)．新生儿的营养吸收已经得到了很好的研究和描述。目前对碳水化合物吸收的认识有很多综述(Neu 2007)、氨基酸(卡尔汉和比尔，2008年)和脂类(林德奎斯特和赫内尔，2010年；Bourlieu等人，2014年；Poquet和Wooster, 2016)．新生儿脂肪的消化和吸收与大生命期个体有差异，早产儿与足月婴儿有差异(Bourlieu等人，2014年；Poquet和Wooster, 2016)．早产儿比足月婴儿吸收的脂肪要少得多，尽管导致早产儿脂肪吸收不良的生物学原因还不完全清楚(林德奎斯特和赫内尔，2010年)．
新生儿吸收部位
在新生儿中，口服药物对化学物质的吸收可能发生在三个不同的生理部位:胃、小肠和结肠。药物在胃中的吸收在很大程度上取决于胃的pH值和胃排空时间。其他因素，如胃容积、黏液蛋白产生和胃脂分解也可能影响吸收，但程度较小，这取决于药物的理化性质。胃解剖和生理的物种差异可能导致新生儿药物吸收的物种差异。例如，新生大鼠的胃类似于出生时的肠粘膜，吸收能力比新生猪、非人灵长类动物和人类(Picut和Coleman, 2016)．因此，从理论上讲，新生大鼠对某些药物和化学物质的胃吸收可能高于其他物种的新生大鼠，并可能过高预测人类新生大鼠的胃吸收。大多数肠内给药药物和化学物质通过被动或主动过程在小肠内被吸收。与胃吸收类似，被动的肠道吸收可受腔内pH值、肠道蠕动、黏液蛋白的产生以及表面积或吸收能力的调节。新生儿(足月或早产儿)的一个独特考虑是，结肠可以是营养和药物的重要吸收部位，而在较大的儿童和成人，结肠的吸收能力较弱。围产期，人类新生儿的结肠可以吸收营养物质(如葡萄糖和氨基酸)，这在成人中是看不到的(柏查,2000)．新生大鼠和猪的营养吸收能力也有增加(布丁顿和戴蒙德，1989年)，并与人类结肠粘膜中存在根尖刷缘水解酶有关(拉克鲁瓦等人，1984；Zweibaum等人，1984)及大鼠(foltzer - jourdanne等人，1989年)．乳鼠结肠中根尖水解酶的区域表达部分受EGF和甲状腺素等激素(foltzer - jourdanne和Raul, 1990；Freund等人，1990年)．这可能是一种代偿机制，对小肠吸收这些营养物质的能力在刚出生时下降的反应。这与新生儿ADME的考虑有关，因为结肠或静脉给药常用于人类新生儿患者，特别是当胃或肠动力受损时(凯,2011)．
大分子吸收
大分子吸收指的是完整的大分子通过肠上皮细胞的转移。重要的是，在新生儿期可能有主动和被动的大分子和蛋白质转移。这一发育窗口期可能持续数小时或数天，这取决于肠道喂养的种类和起始阶段，是新生儿胃肠道的一个独特特征。
Igs的吸收。
新生儿吸收的一个独特考虑因素与从初乳和牛奶到新生儿的Ig转移有关。在啮齿动物和灵长类动物(包括人类)中，Ig转移在妊娠最后三个月通过新生儿IgG片段可结晶受体(FcRn)经胎盘发生，是新生儿被动免疫的来源之一(Palmeira等人，2012；Bowman等人，2013年；莫法特等人，2014)．分泌到母乳中的Igs还有一个额外的好处，它既能在胃肠道内提供局部保护，也能在出生后小肠通畅的短暂时期内以完整的大分子如Igs被吸收(Vukavic, 1984;史密斯等人，1986年；Arevalo Sureda等人，2016)。在人类中，IgA是母乳中的主要Ig (赫尔利和泰尔，2011年)，虽然IgM和IgG也有不同程度的存在(Ruiz等，2017)．由于分泌到母乳中的Ig通常与妊娠后期转移的Ig相同，因此很难研究人类新生儿从母乳中全身吸收Ig。然而，在比较纯母乳或配方奶粉喂养的早产儿或足月婴儿血清Igs的研究中，从母乳中吸收IgG的明确证据仅限于早产儿(胎龄31-33周)，而新生儿在出生后相当迅速地开始产生IgM和IgA (savilahhti等人，1983年；Cheng等，2012)．此外，胃消化在足月新生儿中显著降低了母乳Igs，但在早产儿中没有(Demers-Mathieu等人，2018)．在最近的一项临床研究中，哺乳期妇女服用了修饰的(聚乙二醇化的)治疗性单克隆IgG，在母乳中只检测到极少量的浓度，这支持了Ig分泌到牛奶中的特异性(小丑等，2017)．尽管新生儿初乳成分和Ig摄取的具体差异尚未得到可靠的证实，但现有的非临床模型很可能会过度预测哺乳期大分子转移。例如，缺乏有效的经胎盘Ig转移的物种，如狗和猪，其初乳中IgG水平较高，几乎完全依靠围产儿早期通过肠道吸收Ig来获得被动免疫(Chastant-Maillard等人，2012；Goncharova等，2017；Mila等，2017；Socha-Banasiak等，2017)．最终，在新生儿期完整蛋白质的吸收发生在胃和胰腺大量产生肽酶之前。然而，即使是年龄较大的婴儿，母乳中存在的Igs也能提供一定的保护，并可能因疾病而发生改变(Hauschner等，2015；Abu-Raya等，2016；Arevalo Sureda等人，2016)。
其他大分子。
新生儿肠道中大分子的被动转移通常使用已知分子量的标记物进行测量，如牛血清白蛋白或多糖。成年大鼠肠上皮可在紧密连接处吸收小于或等于5000 Da的溶质(Pappenheimer和Reiss, 1987年；柏查,2000)，有些分子可能被这条途径吸收(Atisook和Madara, 1991年)．婴儿对多糖的被动吸收更高，早产儿对多糖的通透性高于足月新生儿或成人(Beach等人，1982年)．然而，26-37 GWs年龄的早产儿对多糖的肠通透性在出生后4-7天(PND)达到与足月婴儿相似的水平(van Elburg等人，2003年)．
在人类中，被动大分子吸收受到限制的确切时间点尚不清楚，但在一些实验室物种中已经有了特征，并已被综述(柏查,2000)．一般来说，大分子吸收在出生后以物种依赖的方式下降。在猪、豚鼠和仓鼠中，大分子转运在最初的几个pnd中停止(莱切和布劳顿，1973年；Weström等，1984b，1989)．在大鼠和兔子中，通过PND 21 (莱切和布劳顿，1973年；Teichberg等人，1992年)．对猪的研究表明，蛋白质(牛血清白蛋白、卵白蛋白、异硫氰酸-右转荧光素)的大分子转运在出生时非常高，但在引入初乳18-36小时后开始受到限制(Weström等，1984a，b)．分子量在383至942 Da之间的化学物质的肠通透性(聚乙二醇600;挂钩1000;仔猪出生时异硫氰酸荧光素含量远低于蛋白质含量，且随分子量的增加而降低(Weström等，1984a，b，1989)．3周龄时，猪未出现被动吸收大于1200 Da (Weström等人，1989)．
目前还没有关于人类吸收不同分子量化学物质的类似研究报告。然而，正如上文所述，科学共识是，人类新生儿在被动大分子吸收方面更类似于新生仔猪，而不是新生大鼠(唐斯,2018)．
胆盐对脂肪吸收的影响
正如已经被广泛回顾的，新生儿的胆盐池有助于脂肪吸收、胆红素的消除、GIT的成熟和GIT的细菌成功定植(斯金纳,2014；Cashore 2017)．尽管很多文献关注的是胎儿和新生儿肝脏中的胆汁产生和结合，但仍有一些胃肠道发育的因素也有助于胆盐的产生和肠肝循环，如前所述(Ridlon等人，2014年；Karpen和Karpen, 2017)．例如，次生胆汁酸的产生需要结肠细菌的酶修饰，结肠细菌在出生后与微生物群平行发展。此外，肠内营养的数量和类型可能会影响早产儿的胆红素代谢，肠内营养不足的婴儿更有可能忍受围产期高胆红素血症的病程更长。最后，接受肠外营养的婴儿直接胆红素浓度升高的风险更高(Klein等人，2010；Trintis等，2010；Jolin-Dahel等，2013)．
所有哺乳动物的母乳都有相对较高的脂肪含量，脂肪和脂溶性维生素的吸收对新生儿很重要。然而，虽然初级胆汁酸是由胎儿产生的，但这些主要是牛磺酸结合的基础，因为肝甘氨酸结合反应在出生时还没有完全成熟(Heubi等人，1982年)．总的来说，胆汁酸和胆盐在肠腔中的浓度相对较低，在出生时，无论是转运蛋白介导的吸收还是肠肝胆汁循环都没有完全功能。在肠道内，胆汁的再吸收可以在新生儿体内被动进行，也可以通过回肠远端主动转运进行。在大鼠中，根尖钠依赖性胆汁转运体(ASBT)在出生时短暂表达，然后被抑制，直到产后2至3周，之后它有助于有效的肠道胆汁再吸收。然而，也有证据表明胆汁酸的产生接近成人水平，并且在新生儿期存在胆汁再循环，这可能反映了小肠的被动吸收(Staggers等人，1982年；克拉森和阿Aleksunes, 2010年)．新生儿胃中相对中性的pH值增加了未结合胆汁酸的溶解度，有利于被动吸收。除了肠道胞饮作用和以脂肪酸结合蛋白为基础的脂质摄取，包括未结合胆汁酸(Stahl等，1993)，有证据表明p -糖蛋白外流泵(也称为MDR1)也可能在胆红素和胆汁酸的处置中发挥作用(Watchko等人，2001年)．胶束吸收，如在成人中所见，一旦胰腺脂肪酶活性和胆汁酸浓度增加，就会出现，但这种增加的时间不确定。新生儿肠道胆盐再吸收能力可能受损。胆盐重吸收在早熟动物(如豚鼠)中比晚熟动物(如大鼠)发生得更早;这可能与回肠粘膜上皮中活性ASBT的表达增加有关(利特尔和莱斯特，1980年)．
关于人类婴儿胆囊胆汁或富含胆汁的十二指肠液的资料有限。一些证据表明，胆道分泌物减少，导致胆道盐腔浓度降低，是新生儿脂肪吸收的限制因素，特别是早产新生儿(林德奎斯特和赫内尔，2010年)．有趣的是，人乳和初乳含有胆盐，主要是胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐(Forsyth等人，1983年，1990)，以及胆汁盐刺激脂肪酶(弗里德等人，1987)，因此母乳喂养可能通过补充新生儿肠道内的胆盐和脂质消化来促进脂肪吸收。
pH值对吸收的作用
胃的酸度。
在过去的50年里，人们对新生儿胃的pH值进行了广泛的研究。然而，报告的值可能不同，在某些情况下，采样条件没有报告，因此不可能确定pH值代表禁食或非禁食条件。这是一个重要的考虑因素，因为pH值会随着食物的存在而变化，并可能调节某些药物的吸收。为了减少对这一主题的混淆，我们试图只报告明确确定抽样条件的研究数据。
人类新生儿，不论出生时的胎龄(早产或足月)，出生时胃的pH值升高(pH值约为7.05)，因为胎儿摄入的羊水pH值为中性(艾弗里等人，1966；Miclat等人，1978；Mooij等，2012)．然而，在出生后的几个小时内，胃的pH值稳步下降(格里斯沃尔德和肖尔，1925年)．即使是早产儿，在出生后1周，观察到空腹胃pH值平均为3-3.5 (Armand等，1996) (表1)．
与成人相比，人类足月和早产新生儿的胃肠道pH值、排空、转运时间和长度
数据代表原始研究报告。由于研究人群、测量技术和报告的可变性，提供了观测值的范围或均值的范围。
由于婴儿通常处于餐后状态，因此在禁食和餐后条件下都要考虑胃的pH值。在禁食状态下，婴儿的胃酸似乎与成人和较大的儿童在出生后24小时后的胃酸相似。现有的综合临床研究支持一种趋势，即餐前pH值较低(2.0-3.0)，喂食后立即增加到6.0-6.5，并在至少50分钟内保持升高(pH值高于5.0)，但在180分钟内恢复到低pH值(Bourlieu等人，2014年；Yu等，2014)．在这些参数中可以观察到大量的个体间变异，反映在的值的范围表1和引用。
人类、兔子、猪和羊都在胎儿发育期间开始分泌胃酸，而大鼠、小鼠和狗直到出生后才开始分泌胃酸(Deren 1971)．重要的是，在大鼠和小鼠中，盐酸分泌直到断奶前后胃粘膜快速生长时才完全发育(Walthall等人，2005年；Picut和Coleman, 2016)．因此，出生后的啮齿动物胃的pH值可能比在新生儿中观察到的高(表2)．
肠道酸性。
有一篇文献报道描述了新生儿肠道腔内pH值(巴贝罗等人，1952年)．然而，这份早期报告只包含了15名出生后2周至3个月的婴儿(7名喂母乳，8名喂婴儿配方奶粉)的数据。此外，没有提供关于婴儿出生时成熟度的资料(例如，足月或早产)。有限的数据表明，无论食物类型如何，婴儿的十二指肠腔内pH值在5.8到7.0之间(表1)．
关于新生动物肠道内pH值的信息有限。在PND 9-18岁的大鼠中，观察到十二指肠的pH梯度为6.2至回肠的6.9，在此期间没有表现出年龄依赖性的变化(Rodewald 1976)．在Göttingen PND 1-28岁的小猪中，观察到类似的趋势，小肠的近端-远端梯度pH值增加(从大约6.0到大约7.0);然而，这种梯度直到PND 7及以后才很明显(Van Peer等，2016) (表2)．
肠胃
胃排空时间。
胃排空时间可受肠道食物种类的影响。胃排空时间[即半场时间]t1／2)]，据报道，婴儿配方奶粉的使用时间大约是足月婴儿母乳的两倍(分别为78分钟和48分钟)(卡维尔,1979，1981，1982) (表1)．此外，一些证据表明，母乳的排空模式是双向的，初始阶段是快速阶段，而婴儿配方奶粉的排空模式更线性(卡维尔,1979)．一些影响胃排空的饮食因素已经被确定，如增加热量密度(减慢排空)，蛋白质类型(酪蛋白导致排空比乳清慢;广泛水解比非水解或部分水解的蛋白质排空更快)，脂肪类型(中链三酰甘油酯排空速度比长链快)(Bourlieu等人，2014年)．一些对胃排空没有影响的因素包括牛奶的强化和牛奶的温度差异(Bourlieu等人，2014年)．
总体而言，与成人相比，新生儿胃排空含热量液体的时间较晚，而与足月新生儿相比，早产儿可能排空时间较长，尽管报告的数据有很大的差异(Bodé等，2004；Edginton 2010；Yu等，2014) (表1)．水的排空速度很快，但新生儿体内药物的排空时间预计将接近牛奶或配方奶粉的排空时间(Edginton 2010；Yu等，2014)．胃排空是一个复杂的过程，由十二指肠收缩、胃底收缩、幽门括约肌松弛和肠运动活动(Mooij等，2012)．在禁食或进食条件下，早产儿和足月新生儿的胃窦运动没有差异(Berseth 1992)．然而，与足月新生儿相比，早产儿在与十二指肠活动相关的胃窦簇比例、胃窦与十二指肠活动的关联程度、十二指肠收缩频率、每脉次十二指肠收缩次数、十二指肠动力腔内峰值压力等方面存在显著差异(Berseth 1989，1990；Mooij等，2012)．总之，这表明，早产儿的近端十二指肠运动活动经历了出生后的成熟，而胃窦运动活动从GW 29起似乎与足月婴儿相似(Mooij等，2012)．
有趣的是，一项大型元分析(Bonner等，2015)的66份出版物报告了一系列儿童年龄和各种食物类型(如水、液体、半固体、固体)的胃排空率，没有发现产后年龄或胎龄对平均胃排空时间的影响的证据。本研究提供的数据与较早的研究数据相对照，该研究报告新生儿胃排空速度较较年长的儿童或成人慢(如上所述)。不同的分析方法(如闪烁学、13c-辛酸呼吸试验，超声检查方法)，体位(俯卧位vs仰卧位)和喂养管理(口服vs插管)可能会影响胃排空率和测量，导致报告值的一些变异性，如已综述(Edginton 2010)．
与非临床物种中评估的婴儿配方奶粉相比，关于母乳或初乳胃排空率的信息相对较少。现有数据表明，与人类新生儿相似，大鼠和猪新生儿对配方制剂的胃排空率比母乳或初乳(表2)．
肠转运时间。
有多种测试可用于测量人体胃肠和结肠的动力，包括光谱学、超声检查、稳定同位素测试和动力胶囊(卡米列里和林登，2016年）;然而，并不是所有这些技术都适用于儿科。这些试验可估计口腔-盲肠转运(OCT)(如呼吸试验)或特定肠段的转运时间[如经胶囊放射传输的小肠转运时间(SITT)]。在动物身上验证的技术较少，但包括稳定同位素呼吸试验、运动胶囊试验、闪烁显像、珠排出和结肠测压(卡米列里和林登，2016年)．较大的成年动物，如猪、狗和兔子，已经得到了相当彻底的研究，而对较小的动物，如啮齿动物(卡米列里和林登，2016年)．总的来说，这一领域的研究是独特的，因为与在非临床动物模型中相比，在人类中对胃肠道传输进行了更好的研究，并使用了更多的验证测试方法。
从GW 26出生的早产儿到8-14岁的儿童人群，可用的OCT和sit测量结果的比较由于方法的差异而复杂化(Edginton 2010)．一个荟萃分析(Maharaj和Edginton, 2016年)的40多项研究中，对年龄在6个PNDs至67岁无肠道病理的人进行了OCT或sit检查，在纳入测量方法以解决测量技术的差异后，没有观察到年龄与这两种指标的关联。因此，最近的评估结论是，没有证据表明健康儿童(包括新生儿)和成人之间的平均肠道转运不同。
一般认为，早产儿肠道转运时间是成人肠道转运时间的四倍，而足月婴儿的肠道转运时间则接近成人肠道转运时间(Bourlieu等人，2014年)．文献中只有一项研究提供了早产儿肠道通过时间的估计(Bodé等，2004)．在本研究中，10名早产儿(GWs 26-33;PND 6-37)采用闪烁成像方法(锝99米观察到患者间显著的差异，中位OCT为3.1小时，范围为1.3-6.1小时。早产的生理方面可能导致肠运输时间延长。讨论了在胃排空时间在人类早产儿中，近端十二指肠运动活动经历了出生后的成熟，而胃窦运动活动从GW 29起与足月婴儿相似(Mooij等，2012)．早产儿在出生后发育过程中肠道运动系统发生成熟变化(Berseth 1989)．在GW 31时餐后运动消失，但在GW 35之前出现，早于GW 27时的早产儿肠内喂养可以刺激餐后运动活动(Berseth 1989，1990)．评估早产儿胃肠道动力的一个并发症是相对常见的阿片类药物的使用，这也对这些患者的胃肠道动力有直接影响，特别是当他们需要呼吸支持时。
我们没有发现任何发表的关于新生动物肠道转运时间的定量数据的报告。人们似乎正在努力验证研究动物肠道转运时间的方法和技术(卡米列里和林登，2016年)．例如，使用无线运动胶囊来测量整个肠道运输已在狗身上得到验证，并在大型物种(如狗、猪)中进行了研究(Kvetina等人，2008年；Boillat等，2010a，b）;然而，没有新生儿的数据。此外，颗粒排出技术已用于研究小鼠结肠运动(Koslo等人，1986年)、闪烁和测压技术已用于研究大鼠结肠运动(Spiessens等人，1988)，并对猪进行了结肠运动的透视评估(Hipper和Ehrlein, 2001)．同样，这些方法在这些物种中没有新生儿数据。我们预计，随着方法在成年动物中的开发进展，这些技术可能最终适用于一些新生动物。然而，物种间的生理差异，包括晚熟物种新生儿的母体刺激消除，可能使解释复杂化。
肠道转运蛋白
人们对肠道转运体的个体发育，特别是与药物摄取或排出有关的个体发育非常感兴趣(Mooij等，2012，2014；Brouwer等，2015)．然而，在撰写这篇综述的过程中，很明显，已发表的文献并不容易帮助理解人类GIT中特定转运蛋白的一般个体发育。报告新生儿人体组织数据的稿件往往在报告人类受试者年龄的方式上有所不同(例如，经后年龄、孕龄、产后年龄)。此外，从早产儿中获得的数据可能使用其他标准来描述样本人群，如出生体重，而不提供妊娠或产后年龄的描述。这限制了我们整合来自多个来源的发现的能力。
除了比较不同人类婴儿年龄的样本，以及足月和早产婴儿群体的问题，科学文献使用了各种方法来报告转运蛋白活性或表达水平。例如，在体内使用放射性示踪剂方法可获得吸收率。另外，也可以通过mRNA(如逆转录聚合酶链式反应)或蛋白质(如免疫组化或Western blotting)的水平来测定表达。通常情况下，在婴儿的某个年龄或年龄范围内可以报告mRNA或蛋白质的表达水平，但在较大的儿童或成人中缺乏相应的数据。
最后，在实验室模型中的受体个体发生研究也表现出类似的差异和变化。通常只测量mRNA或蛋白质(不是两者)作为表达水平的指标，而且通常这些数据是在缺乏活性的情况下提供的(体内或体外测量)。通常，只研究一个出生后的年龄或年龄范围，而不与更老的动物进行比较。此外，在某些情况下，RNA或蛋白质采样方法被充分描述，包括样本是否来自整个组织或限于上皮。在其他情况下，没有提供这一级别的详细信息。当目标RNA或蛋白质局限于上皮细胞时，从整个组织中取样可能会产生误导。
理想情况下，实验室动物和人类都应该有关于表达水平(RNA和蛋白质)以及活性水平(体内或体外活性测定)的数据，以便比较人类和普通实验室动物的GIT功能的个体发育。这将有助于更好地了解该转运体可能携带的任何物质的胃肠道吸收情况。
由于所有这些考虑，我们没有发现很多病例中有足够的新生儿转运蛋白信息，可以用于告知在人类个体发育和跨物种的非临床评估。最近的一些出版物总结了人类胚胎中药物转运体的个体发育(Fakhoury等，2009)和新生儿(Mooij等，2014，2016；Brouwer等，2015)．在对药物有亲和性的转运蛋白中，只有肽转运蛋白1 (PEPT1)在动物中得到了充分的研究，以便进行跨物种比较(表3)．有趣的是，在GIT中营养相关转运体的活性似乎比与药物有亲和力的转运体更有特征，如有机阴离子转运肽、有机阳离子转运体(OCTs)和多药耐药相关蛋白(MRP)亚家族中的转运体。在atp结合盒转运蛋白家族中，MRP1和乳腺癌抵抗蛋白在婴儿和成人之间的表达相对稳定(Konieczna等，2011；Mooij等，2014)．与此相反，但与PEPT1的数据相似，新生儿中的MRP2和OATP2B1(有机阴离子运输肽2B1)都高于成人(Mooij等，2014)．还有一项孤立的报告显示，新生兔中MRP3 RNA的低表达在断奶后增加(Weihrauch等人，2006)．
与肠道药物转运体的稀疏数据相比，对新生人类和动物体内糖、氨基酸、维生素和无机磷酸盐转运的个体发育有了坚实的了解，这在很大程度上是受临床营养需求的驱动，以优化婴儿喂养配方和策略，如前所述(Buddington 1992，1994；柏查,2000；鲍德里等，2010；Drozdowski等，2010；Poquet和Wooster, 2016)．此外，人类和大鼠的特定胆汁转运体的发展，如回肠的根尖胆汁钠转运体(利特尔和莱斯特，1980年；Staggers等人，1982年；Karpen和Karpen, 2017)．
胃肠道代谢
肠道代谢是指分解摄入的大分子(食物)，以有效吸收和利用宏量和微量营养素的过程。胃肠道的这一主要功能在新生儿期经历了大量的出生后发育，一直延续到断奶过程。如上面的吸收部分所述，这些系统的成熟通常是由饮食驱动的，最初适用于新生哺乳动物的乳汁。然而，晚生新生儿，如小鼠、大鼠和犬幼崽，与人类新生儿相比，在新生儿代谢能力方面有重要差异。
具体到口服药物，代谢通常是指药物的生物转化过程，以促进排泄。这是通过氧化生物转化和偶联反应产生亲水代谢物的母分子或药物，然后往往降低药理活性;有时代谢物比母体分子更活跃或具有不同的活性。化学上复杂的药物可能通过平行或连续的过程产生许多代谢物。在哺乳动物中，肝脏通常是这种反应的主要部位(克拉森和阿Aleksunes, 2010年；海恩斯,2013；Smits等，2013)，但一些生物转化也发生在GIT内。除了直接作用于生物转化过程外，口服药物还可能影响营养代谢的重要途径。因此，重要的是要考虑正常的新生儿生理和人类新生儿和用于测试的物种的饮食需求。
生物转化、接合
人GIT细胞色素P450酶的个体发生。
细胞色素P450 (P450)酶个体发生的研究主要集中在肝脏。然而，一些肠道生物转化也会发生，文献中的大部分信息集中在CYP3A亚家族。已报道了胎儿、新生儿、婴儿和/或幼儿胃肠道中CYP3A亚家族酶的表达水平(mRNA和/或蛋白质)和活性，在某些情况下，将这些水平与成人水平进行比较。当通过不同的数据源进行比较时，应谨慎，因为器官获取(如“小肠”或“十二指肠”)、样品制备(如微粒制备、膜制备或匀浆)以及用于计算相关mRNA或蛋白质表达水平的归一化方法常常会有所不同。在这篇综述中，总结在表4，我们将简单讨论酶的存在或缺乏，以及与较大的儿童或成人或其他特定发育年龄或出生后年龄的酶的相对表达水平(例如，高或低)。还应该注意的是，对于一些药物代谢酶，mRNA可能是蛋白质表达水平的可靠替代品，但mRNA表达水平可能不一定与蛋白质表达水平相关。此外，在较早的研究中，许多用于检测蛋白质的抗体(例如，通过Western blot或免疫印迹法)可能是不可靠的，并已被证明可以检测许多P450亚型。
在人类胎儿中，CYP3A4和CYP3A7 mRNA的表达水平早在妊娠早期就可在肠道组织中检测到(Miki等人，2005年；贝茨等人，2015)．众所周知，胎儿肝脏中CYP3A7 mRNA的表达明显高于CYP3A4的表达。相比之下，在胎儿小肠中，CYP3A4和CYP3A7 mRNA水平是相似的(Miki等人，2005年；贝茨等人，2015)．CYP3A5 mRNA的表达也存在于胎儿十二指肠样本中，并从妊娠早期到出生增加(Fakhoury等，2009)．在包括新生儿在内的婴儿中，CYP3A4和CYP3A5 mRNA的表达水平相似，但远高于十二指肠中CYP3A7的表达水平(Fakhoury等，2005)．与年龄较大的儿童(>6岁)或成人(≥18岁)相比，CYP3A4和CYP3A5 mRNA的表达水平在出生后的第一年相对较高，但随着年龄的增长而下降，达到与成人相似的水平(Fakhoury等，2005；Chen等，2015)．
肠道组织中CYP3A蛋白表达的个体发生与胎儿和婴儿中CYP3A酶mRNA表达模式不一定相关。例如,Chen等(2015)表明随着年龄的增长，CYP3A4 mRNA的翻译效率可能会增加。使用Western blot和免疫组化方法描述个体发生CYP3A蛋白的表达(Johnson等人，2001年；Fakhoury等，2005；Chen等，2015)．在胎儿十二指肠中几乎没有CYP3A4蛋白(平均GW, 13周;GW范围，9-15)(Johnson等人，2001年)，并且在出生后的前3个月内增加(Johnson等人，2001年；Fakhoury等，2005；Chen等，2015)在出生后3个月以上的婴儿中，十二指肠CYP3A4含量(S9分数)的结果不一致。约翰逊等人(2001研究表明，CYP3A4蛋白在婴儿(出生后3个月以上)中的表达已经达到了在较大的儿童(>12岁)中观察到的范围。然而,Chen等(2015)报告了CYP3A4蛋白在出生后大约11个月的年龄增加。
类似蛋白表达，CYP3A4活性，由十二指肠S9睾酮6决定β-羟化活性，也随年龄增加而增加(Johnson等人，2001年)．在胎儿样本中未检测到活性(GW均值，13;GW系列,9 - 15)。虽然在出生后的前3个月可以检测到，但与年龄较大的儿童(12岁)相比，活动水平明显较低。
需要注意的是，在儿童人群中，潜在疾病和/或状况可能影响肠道CYP3A4蛋白的表达和活性。患有活动性(未治疗)乳糜泻的儿童显示CYP3A蛋白表达和CYP3A4活性显著降低(Johnson等人，2001年)．在接受无谷蛋白饮食治疗后，它们恢复到正常范围。相比之下，患有囊性纤维化的儿童患者与未患病的对照组相比，十二指肠CYP3A蛋白表达或活性无显著差异。
综上所述，人胎蛋白的表达以及CYP3A的代谢活性是无法检测到的，尽管mRNA早在妊娠早期就存在于胎儿的肠道组织中。出生后，新生儿的CYP3A4活性较低，但随年龄增长而增加(表4)．CYP3A代谢成熟的具体时间尚不完全清楚。如上所述，在了解药物配置时，还应考虑可能影响肠道CYP3A酶表达和活性的潜在疾病和/或情况。
目前，关于人类GIT中CYP2C和CYP2J环氧合酶亚家族个体发育的信息非常有限。用免疫组化方法研究了人胚胎/胎儿肠道中CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2J2在GWs 7-20时的表达模式(Cizkova等，2014)．早在GW 7时就检测到肠细胞中这些酶的细胞质染色。CYP2C8和CYP2C9蛋白在GWs 16和14时分别达到与成人表达水平相当的水平。成年人的CYP2C19蛋白水平已经在GW 7中被观察到，尽管它们低于胎儿发育期间的CYP2C8和CYP2C9。CYP2J2蛋白在胚胎和胎儿肠道中的表达高于成人组织，并且在所有产前测试期间保持不变(表4)．
尽管新生儿肠道中CYP2C和CYP2J2酶的RNA和蛋白质表达水平以及催化活性尚未被具体评估，但它们可能有助于底物的第一次通过代谢[例如，非甾体抗炎药CYP2C9 (Van Booven等人，2010)和阿苯达唑对CYP2J2 (Lee等人，2010)]，假设胎儿水平在围产期保持不变。最后，CYP2D6在成人肠道中有描述，但在胎儿或新生儿中未见报道。
动物肠道P450酶的个体发生。
虽然一些P450酶在物种间具有较高的序列同源性，但P450酶在动物和人类中的表达情况可能有很大的不同。如前所述，没有任何非临床物种，包括猴子，在P450酶活性、底物特异性或抑制剂选择性方面与人类完全相似(Martignoni等人，2006年；高村和磐城，2011年；Emoto等，2013)．
CYP3A、CYP2C和CYP2D在异构体、表达、底物选择性和跨物种催化活性方面的差异在前面有很好的总结(Martignoni等人，2006年；高村和磐城，2011年；Emoto等，2013)．对酶活性或表达的诱导和抑制也存在物种差异(Martignoni等人，2006年)．因此，在将动物模型的代谢数据外推到人类时，应该注意一些问题。
帕特尔等人(1998)研究了P450酶同工型在大鼠胎后肠道中的表达。免疫印迹结果显示，CYP2B在成人小肠(Paine等人，2006年)，在胎鼠和出生后早期的大鼠肠道中表达(帕特尔等人，1998)．其表达水平低于成年大鼠，在PND 27处表达量略有增加。其他P450酶异构体，包括CYP3A，在胎鼠和出生后的大鼠肠道中均未检测到。
免疫印迹法和睾酮法检测到大鼠肠细胞CYP3A表达急剧增加β-羟化酶活性在断奶时(PND 20 - 30之间)，随后在PND 80时达到平台期(Johnson等人，2000年)．然而，该研究使用多克隆山羊抗大鼠CYP3A2抗体，通过免疫印迹法测定了CYP3A的表达，其表达水平远高于其他未检测到CYP3A2或仅微弱检测到CYP3A2的研究(高达80 pmol/mg蛋白，持续80天)。帕特尔等人，1998；Matsubara等人，2004年；Aiba等人，2005)．
最近的一项研究(Hersman和Bumpus, 2014)使用质谱为基础的蛋白质组学方法报道了小鼠肠道P450酶蛋白在大约1、2.5和8-10月龄时的表达。CYP2C29、CYP3A25、CYP4A12在各年龄段均呈相对稳定水平。CYP4B1在2.5月龄时检测到低水平，但在8-10月龄时未检测到。CYP3A13在1月龄时检测到，但在更大的月龄时没有检测到，除了2.5月龄时的雄性。雌性在1月龄时检测到CYP2C37，雄性在2.5月龄时检测到。此外，在小鼠出生后17天，通过免疫印迹法检测小鼠小肠中CYP3A的表达(Zhu等，2014)．
采用免疫组化方法(Van Peer等，2014)．与人类胎儿十二指肠(Johnson等人，2001年)，从妊娠86天开始，小型猪绒毛肠细胞中检测到低水平的CYP3A蛋白。CYP3A在出生后表达水平较低，但在出生后发育过程中，其在小肠中随年龄增长而增加，与人肠道中CYP3A4的出生后表达模式相似(Johnson等人，2001年；Fakhoury等，2005；Chen等，2015)．大多数28日龄动物显示强烈的细胞质染色，但与成年迷你猪相比染色仍较弱。其他肠道P450酶在小型猪体内的个体发生尚未得到广泛研究。
总之，哺乳动物的肠道P450酶在妊娠期可检测到，在mRNA/蛋白表达水平和活性方面，至少在产后经历一定程度的成熟(表4)．然而，由于可获得的数据有时存在冲突和不同类型，因此很难推断出个体发生和翻译的明确模式。还有一些酶，如CYP2D6，还没有在人类胎儿或新生儿中进行研究。同样，对于大多数非临床物种，只产生了有限的信息。
肠道羧酸酯酶。
正如对成人的回顾，在两种主要羧酸酯酶(CESs;CES1和CES2)，人类肝脏主要含有CES1和少量的CES2，而小肠含有CES2，几乎不含CES1 (Laizure等，2013)．细川(2008)很好地总结了临床前物种中合格的成人肠道CES1和CES2 mRNA的表达(细川2008）;啮齿类动物(老鼠、大鼠和仓鼠，但不包括豚鼠)表现出与人类一致的模式。在猴子小肠中，除表达CES2外，还表达CES1。与人类、啮齿类动物和猴子的肠道不同，狗的肠道不含CES1或CES2。
在人类中，CES2 mRNA和蛋白在出生后(1-332日龄)增加，163-332日龄婴儿的CES2 mRNA表达水平与成人(≥18岁)相当(Chen等，2015)．在临床前物种中，肠道CES2的个体发生表达仍有待确定。
新生儿的共轭反应。
与P450酶一样，代谢结合反应的发展一直专注于肝脏，而GIT的贡献更有限。已经有一些综述文章描述了谷胱甘肽的表达yabo88官方下载年代转移酶,N-乙酰转移酶，环氧化物水解酶和硫转移酶在人胚胎发育过程中(麦卡弗和海恩斯，2002年；Blake等人，2005；Coughtrie 2015)．然而，人们似乎对这些酶达到成人活性水平的时间知之甚少。此外，只有有限的信息(例如，小鼠肠道中硫转移酶的个体发生)(Alnouti和Klaassen, 2006)可用于临床前物种。
在新生儿中，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1 (UGT1A1)结合胆红素特别重要，因为当未结合的胆红素在脑组织中积累时，有发生核畸形的危险。新生儿黄疸在人类中很常见，但在被研究的其他哺乳动物中并不常见，并与遗传和环境风险因素有关。遗传因素包括基因的丧失、突变导致功能的丧失UGT1A1基因，以及众多的多态性UGT1A1基因(藤原等，2015；Cashore 2017；卡普兰,2017)．
UGT1A1在新生儿肝外的表达和活性最近得到了综述，强调了GI UGT1A1活性在理解与母乳喂养相关的新生儿黄疸的重要性(藤原等，2015)．一个人性化的UGT1A小鼠模型的建立进一步阐明了GIT UGT1A1在新生儿中的作用(藤原等，2012，2015)．在现有模型有限的情况下，进一步了解人类新生儿黄疸的发病机制和驱动因素仍然是一个活跃的研究领域，但也突出了新生儿人类与其他哺乳动物之间的一个关键区别。由于对UGT1A1活性和新生儿黄疸的潜在可能性的这些特殊考虑，任何新生儿使用的新药开发都必须考虑到对胆红素代谢的潜在不利影响。
消化酶的个体发生
跨物种消化酶的个体发生高度依赖于物种的营养来源和代谢需求，如前所述(Walthall等人，2005年；Drozdowski等，2010；唐斯,2018)．总的来说，消化过程可能不太可能与药物的ADME过程直接相关，但它们在较高的水平上进行了审查，特别是在物种差异方面。所选消化酶的物种差异按解剖区域总结表5(orogastric),表6(胰腺)表7(肠)。
肠道刷缘水解酶的个体发生
乳糖酶和蔗糖酶的特异性比较在新生儿和成人之间以及在新生儿期跨物种的活动中最有区别性。总结来自RNA表达、蛋白质表达和/或酶活性的复合信息。
在啮齿类动物中，出生时唾液中有很高的脂肪酶活性(舌脂肪酶)，而出生时胃和胰腺脂肪酶活性的贡献微不足道(1981年亨宁；廖等人，1983；DeNigris等人，1988)．相比之下，在大多数其他物种中，胃脂肪酶是乳脂消化的主要最初贡献者，包括人类(弗雷德里克松和赫内尔，1977年；DeNigris等人，1988；艾弗森等人，1991年)．
在大鼠中，大多数消化酶的活性(腮腺淀粉酶、胃蛋白酶、胰糜胰蛋白酶、胰蛋白酶和脂肪酶)在PND 14时是最低的，然后在断奶前后急剧增加(PND 21) (1981年亨宁；约翰逊,1985)．这与人类、猪和狗形成了鲜明的对比，这些动物在出生后不久就有了更成熟的胃和胰腺消化功能。综述了胃肠道消化酶的个体发生表5而且6．
大多数顶端刷缘水解酶和酯酶的表达和活性受发育里程碑和饮食的调节。对新生儿来说，开始哺乳和乳汁或配方奶的含量都有贡献，酶反映了营养成分的含量。肠道水解酶活性已在仔猪饲养研究中得到广泛研究(de Passillé等人，1989；Vega等人，1992；Wang和Xu, 1996；Burrin等人，2001年)．
文献进一步证实了激素的作用，如甲状腺素、皮质醇、胰岛素、EGF和IGF1，通常分泌到初乳中，影响这些水解酶的转录、表达和成熟(詹姆斯等人，1987年；foltzer - jourdanne等人，1989年；foltzer - jourdanne和Raul, 1990；Burrin等人，2001年；彼得森等人，2002年；Lu等，2011)．这些和其他的研究已经证明，除了在肠道外，一些刷缘水解酶在新生儿结肠中也有瞬时表达和活性。这主要是在大鼠(foltzer - jourdanne等人，1989年；foltzer - jourdanne和Raul, 1990；Freund等人，1990年)但在人类中也得到证实(波特和莱斯特，1984年；Zweibaum等人，1984；foltzer - jourdanne等人，1989年)和猪(詹姆斯等人，1987年；Burrin等人，2001年)．例如，新生大鼠和人都表达乳糖酶和溶酶体神经氨酸苷酶，以帮助消化乳糖，并且在哺乳期的表达和活性都高于断奶后。人类婴儿在子宫内26周时就会表达一种功能性蔗糖酶-异构体酶复合物，这使新生儿准备好接受母乳中相对较高的碳水化合物含量。相比之下，大鼠幼崽直到出生约2周后才会表达碳水化合物代谢酶，在哺乳期也检测不到蔗糖酶-异构体酶复合体(Leeper和Henning, 1990)．在不同物种中，随着固体食物的引入和最终的断奶，肠道酶的分布和活性在很大程度上模仿成人。
新生儿肠道菌群
最近有几篇论文探讨了围产期微生物定殖的时间和影响，包括与婴儿期和以后生活中疾病风险的关系(Arrieta等，2014；谢尔曼等，2015；米勒,2016；Macpherson等，2017)随着基因组研究的出现，而不是基于培养的研究，怀孕期间子宫环境无菌的教条受到了挑战。人们普遍认为，胎盘有一个微生物组，羊水并不总是无菌的，阴道分娩和剖宫产分娩的婴儿初始微生物组也有差异(Arrieta等，2014；格里茨和班达里，2015a，b)．微生物组的作用对早产儿尤其重要，因为他们更容易发生需要使用抗生素的产后感染，也可能在围产期获得非典型的、致病性的或不充分的肠道菌群(Arrieta等，2014；格里茨和班达里，2015a，b；DiBartolomeo和Claud, 2016；Vinturache等人，2016；Stewart等，2017)．
最近的检讨(Lim等人，2016)表明，相对于成人，新生儿微生物组和病毒组的多样性和稳定性相对较低，但个体间的变异性较高。虽然肠道微生物组的建立是出生后发育的一个重要特征，但可能是建立一个健全的共生有机体的混合物比任何特定细菌种的定植更为关键。围绕着新生儿微生物群播撒的母体、营养和发育事件之间存在着复杂的关系(米勒,2016；ganalo - vonarburg等，2017)．这些事件在某种程度上也在非临床物种的新生儿中进行了评估，包括大鼠(Kennedy等，2016；ganalo - vonarburg等，2017)、狗(Guard等人，2017)、猪(Saraf等，2017)及恒河猴(Ardeshir等，2014)．
在考虑新生儿胃肠道系统的ADME特征时，也要考虑新生儿微生物组的潜在作用。鉴于新生儿感染的风险相对较高，目前母亲和新生儿使用围产期抗菌药物，以及微生物群在营养物质和药物代谢中的潜在作用，这一点尤其重要(谢尔曼等人，2014；Kennedy等，2016；Macpherson等，2017；Nogacka等，2017)．
排泄
胃肠道的主要排泄途径是直接通过粪便，并需要充分的运动。新生大鼠在排尿和排便时都需要母体的刺激(1981年亨宁)．许多类似于上面讨论的吸收的驱动因素也适用于排泄;也就是说，没有被吸收的东西会随粪便排出体外。此外，有些药物在肝脏代谢结合后，可通过胆汁随粪便排出体外。尽管胆汁结合物不易被吸收，但游离胆红素和胆盐可在小肠中被动吸收，尤其是在出生后早期，无论是晚熟物种如大鼠，还是早熟物种如豚鼠(利特尔和莱斯特，1980年；Heubi和Fondacaro, 1982年)．胆汁盐在回肠的主动转运取决于ASBT的表达，在豚鼠出生时，ASBT是活跃的(Heubi和Fondacaro, 1982年)，但在大鼠和兔的断奶(利特尔和莱斯特，1980年；巴纳德等人，1985；Moyer等人，1988；Shneider等人，1997)．对肠肝胆汁循环的详细综述超出了本综述的范围，但一般而言，肠道转运体的发展和活性，除了肝胆汁的产生和结合反应，可有助于药物和/或化学处置，如前所述(Staggers等人，1982年；柏查,2000；Drozdowski等，2010；Brouwer等，2015；Karpen和Karpen, 2017)．因此，对于主要通过胆汁排泄的亲脂性化学物质和药物，这些途径的生理成熟必须考虑到人类新生儿和用于毒性测试的物种。
预测化学物质和药物的口服吸收
对成年实验动物和人类来说，预测药物口服吸收的速度和程度仍然是一项挑战(伯顿等人，2002年)．利用Caco-2细胞来表征药物和营养物质在肠道的通透性受到了广泛关注(图尔科等，2011年；Poquet和Wooster, 2016)．该体外系统在预测体内口服吸收率(Larregieu和Benet, 2013)．Caco-2细胞的特征是亲脂性化合物的跨细胞运动，它穿过黏液层和肠细胞，以及低分子量亲水化合物的胞旁扩散，它穿过肠细胞之间的细胞间紧密连接。由于体内细胞间紧密连接的表面积有限，细胞旁运输比跨细胞运输效率低得多。Caco-2细胞也保留根尖和基底外侧转运蛋白。这些转运蛋白与肠上皮细胞的主动和被动过程之间存在复杂的相互作用，作用于亲水性化合物，导致大部分药物的净通量返回胃肠道管腔或进入门脉血供。
Caco-2细胞对肠通透性的研究结果已被纳入晚期间质和转运(Gobeau等人，2016)或类似的算法，这些算法是一组复杂的方程，描述了药物从胃中排空(胃排空时间)进入小肠时胃肠道的主要特征。最终，先进的间室和转运算法预测了药物的浓度，通过先前描述的机制，以Caco-2细胞的经验确定的速率穿过肠上皮细胞。这些算法中的一些定量参数是肠道通过时间、胃肠道中pH梯度，以估计溶出率、表面积和肠通透性。GIT的更高级的计算特征可能包括粘膜和管腔的代谢和膜转运蛋白。一旦药物穿过肠肠细胞进入门脉血供(或淋巴系统)，其他计算工具，如间室或基于生理学的药代动力学(PBPK)模型，就被用来描述药物的全身分布。
这些经验和/或计算技术是为了更好地理解和预测口腔吸收而创造的，已应用于成人、儿童、新生儿(Parrott等，2011；Abduljalil等人，2014年；段等，2017)和成年大鼠(Willmann等人，2003年；Pade等，2017)．新生儿和婴儿口服药物吸收模型是一个新兴领域。作者报告了需要开发一种反映新生儿胃液和肠液pH值的体外溶出试验。Villiger等，2016)．据报道，新生儿和婴儿的胃排空比成人慢，而对于较大的儿童，模型预测和观察结果完全一致，无需调整胃排空(Khalil和Laer, 2014)。尚未成熟的Caco-2细胞代表了肠道发育的未成熟阶段，目前缺乏使用该细胞的实验数据报道。奥尔维克等人(2013)报道了利用未成熟的Caco-2细胞来了解为什么新生儿胃肠道对镉的吸收高于成年人。他们发现外排转运蛋白MRP1基因表达上调，外排转运蛋白MRP1的活性增加。这些结果可以解释为什么镉的口服吸收在非常年幼的儿童中更大。Ohrvik等人，2013)．一些作者已经用Caco-2细胞来研究脂肪酸的易位Poquet and Wooster (2016)．然而，Caco-2细胞或另一细胞系(IEC-6)用于评估肠道细胞内脂肪酸运输的效用受到了质疑(Poquet和Wooster, 2016，他们的表5)。
对于化学物质，已经建立了用于新生实验动物和人类哺乳的PBPK模型，假设化学物质与乳腺乳汁平衡，乳汁中的化学物质要么扩散回母体系统循环，要么被哺乳的婴儿或实验动物幼犬摄入。一旦摄入胃，该化学物质的口服生物利用度可以假设为100%或根据实验证据调整为低于100%。这种方法为实验动物的观察和预测提供了一致的结果(Corley等人，2003年；Clewell等人，2008年；Lin等人，2013)．
对于小鼠直接口服给药，有一些关于PBPK建模的文章估计了口服吸收，并将吸收速率表示为yabo88官方下载一阶速率常数。这些估计是基于对给药后给药化学物质全身外观的预测拟合。这通常使用一个隔间作为胃(吸收和胃排空)和另一个隔间代表小肠(吸收，一级速率常数，每小时)。对于代谢良好的化学物质双酚A，表观PBPK模型拟合的一级口服吸收速率常数值随着幼犬年龄(PND 3、10和21)的增加而下降(Yang等，2013)．这种随年龄变化而明显降低的口服摄取速率可能只是反映了胃肠道代谢能力的变化。相反，对于乙醇这种水溶性高的非亲脂性化学物质，表观拟合的口服吸收常数值在接近断奶前保持不变，但在接近断奶时略有增加(Martin et al.， 2015)．这种一阶摄取速率常数的增加可能与肠上皮细胞旁转运的增加有关。在另一项PBPK建模研究中，使用单一的口服吸收值来描述一种非常亲脂性的化学物质溴氰菊酯在不同年龄的幼鼠口服灌胃后的动力学(Tornero-Velez等人，2010)．然而，淋巴系统和粪便排泄可能会混淆溴氰菊酯口服吸收的评价。
鉴于新生儿药代动力学实证研究的困难，成功地将新生儿生理参数应用于口服药物PBPK模型将是非常有益的。最近出版的刊物(约翰逊等人，2018)描述了在Simcyp, Ltd. (Sheffield, UK)的高级溶解、吸收和代谢模型的算法中纳入年龄特定的考虑因素。虽然该模型只应用于儿科对扑热息痛、茶碱和酮康唑动力学的评估，但这类应用的扩展和持续验证将最终决定其在新生儿中使用的实用性的相关性和广度。
讨论
新生儿学、营养学、临床药理学、毒理学和PBPK建模社区需要将他们的专业知识结合起来，以便在药理学管理领域为新生儿患者服务的研究取得进展。在这篇综述中，重点是评估GIT的个体发育与可能影响新生儿药物ADME的因素。在新生儿药理学综述中，胃肠道发育有助于新生儿期吸收的方面一直被认为是重要的药理学。然而，预测吸收依赖于其他重要和可变的因素，驱动GIT在出生后的功能发展。这是由围绕肠内喂养开始的重要性，成熟的营养驱动作用和有效微生物定植的关键作用的文献所强调的。尽管为这篇综述所调查的文献非常广泛，但从现有数据中组合出清晰一致的图像仍存在挑战。
我们对新生儿胃肠道发育和功能的许多积累的知识都来自于对实验室动物的研究。这些研究对于用于新生儿的药物的非临床评价是必要的。然而，也存在与物种差异相关的挑战，其中一些可以在胃肠道组织的结构和功能中识别，这可能导致药物的ADME和毒性属性的差异。这在选择用于幼体毒性测试的物种时非常重要，而且对于动物研究中的毒性动力学评价以及与人类新生儿的潜在相关性也至关重要。
最近一项跨物种胃肠道个体发生的综述(唐斯,2018)，猪被认为是最合适的物种来模拟人体期新生儿的药代动力学。猪是一种杂食性物种，在出生时的胃肠道成熟程度与人类相似;重要的是，像人类一样，一些消化酶在出生时是活跃的，在哺乳期不会发生很大的变化(舒尔曼等人，1988年)．新生仔猪在营养和胃肠生理学领域已被广泛研究，但迄今尚未广泛用于非临床毒理学或药代动力学研究。也应该考虑猪的品系或类型，因为许多营养文献都围绕着在典型的大型白色“农场猪”(如长白杂交猪)的仔猪中进行的研究。在较小的“迷你猪”(如Hanford)中有一些例子，但只有来自毒理学研究中最常使用的猪的稀疏数据，如Göttingen迷你猪(Van Peer等，2016)．因此，尽管有关于新生仔猪生理的大量数据，但也要考虑潜在的菌株差异。
与仔猪相比，新生大鼠可能更具有早产儿的代表性，因为它在出生时相对不成熟，只有在哺乳期后期才达到与新生人类的GIT功能等同。例如，与人类相比，新生大鼠出生时较晚，生长非常迅速，代谢需求高，在哺乳期间严重依赖高效吸收乳脂和完整蛋白质作为营养。因此，含有糖或增加血糖的药物可能不能很好地被新生大鼠幼崽耐受。同样，口服亲脂性或蛋白质类药物可能超过成年大鼠或新生儿，因为其吸收相对增强和/或消除减少。由于这些差异，很难解释来自非临床研究的毒性信号的可译性，从而为新生儿药物的适当评估提供信息。此外，在新生儿实验动物和人类口服化学药品或药物后收集血液样本仍然是验证口服吸收模型预测的关键方法。然而，在对出生后早期的大鼠和小鼠的研究中，通常需要终端采样以获得足够的血容量进行分析。因此，从单个动物中连续取样是不可行的，在针对幼年啮齿动物的研究中，可能需要每个治疗组的大量动物以种群为基础来表征药代动力学。
就ADME数据的解释而言，人类、大鼠和仔猪新生GIT之间的生理学和本体论差异特别具有解释性，因此我们在整个综述中都强调了这一点。总之，我们回顾了有关人类和动物胃肠道新生功能的科学文献，确定并提供了以下主要相关领域的信息，并得出了以下结论。
首先，胃pH值、排空率、肠道通过时间、转运体和酶活性等参数影响口服药物的潜在生物利用度和ADME。在我们的综述中，我们发现有大量关于人类和非临床物种肠道形态和功能发展的文献。然而，在正常状态下，肠道的成熟是高度可变的，并依赖于进食或禁食状态、食物类型、激素和肠道微生物群等因素。用于描述本体的方法的多样性进一步阻碍了数据的综合评估，这使得来自多个研究者的结果比较具有挑战性。
其次，了解新生儿期发生的物种特异性变化对适当的非临床安全评估很重要。例如，尽管在肝脏中有很好的研究，但我们还不完全了解非临床物种中肠道生物转化反应的发展和肠道转运蛋白的个体发育。此外，一些非临床物种的新生儿，如猪，已经在营养和外科手术方案下进行了很好的研究，但还没有被常规用于研究药物。总的来说，我们需要批判性地评估非临床体内研究的价值，以转化理解驱动新生儿暴露的ADME特性，特别是口服药物。重要的是要认识到物种之间的差异，包括它们的大小、代谢需求、进化饮食(如草食动物、食肉动物或杂食动物)、饮食变化的时间(如断奶)、出生时的成熟度，甚至胎盘的类型。由于这些差异，跨物种的直接或线性翻译是不可能的，特别是在新生儿期，但复合数据可以用于理解对ADME过程至关重要的成熟事件。
第三，新生儿微生物群对口服药物的ADME的影响可能很重要，但具体的影响尚不清楚。对微生物组作用的评估历来不是药物开发的一个关键考虑因素，但现在一些人正在考虑这一点。随着微生物组数据的技术和用途的普遍增加，认识到新生儿的微生物组与较年长的儿童或成人的微生物组是不同的是很重要的。
最后，虽然这些原则已经建立和审查，但目前对新生儿使用的药物的初级药代动力学数据有限。PBPK工具通常是根据在受控实验环境中收集到的相对有限的生理和动力学数据进行审查的。虽然体外系统和药代动力学模型的发展可能能够填补我们预测新生儿药代动力学能力的空白，但继续评估这些工具是有必要的。
总的来说，需要一种战略方法来利用现有的大量GIT个体发生信息，有选择地解决知识缺口，并适当解释非临床数据，以便更好地为新生儿患者的适当使用药物提供信息。
作者的贡献
撰写或参与撰写手稿的:Neal-Kluever, Fisher, Grylack, Kakiuchi-Kiyota, Halpern。
脚注
- 收到了2018年9月10日。
- 接受2018年12月14日。
未报告与本文相关的潜在利益冲突。
缩写
- ADME
- 吸收，分配，代谢和排泄
- ASBT
- 根尖钠依赖性胆汁转运体
- 消费电子产品展
- 羧酸酯酶
- 表皮生长因子
- 表皮生长因子
- GIT
- 胃肠道
- 吉瓦
- 妊娠周
- IGF
- insulin-related生长因子
- MRP
- 耐多药resistance-associated蛋白质
- 10月
- oral-cecal交通
- P450
- 细胞色素P450
- PBPK
- physiologic-based药代动力学
- PEPT1
- 肽转运蛋白1
- 患产后抑郁症
- 产后一天
- SITT
- 小肠通过时间
- t 1／2
- 半场
- UGT1A1
- 尿苷diphosphate-glucuronosyltransferase 1 a1
- 版权所有©2019作者(s)
这是一篇开放获取的文章CC BY-NC Attribution 4.0国际许可．
参考文献
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