摘要
异柠檬酸脱氢酶1的点突变(IDH1)导致转换α酮戊二酸转化为肿瘤代谢物，d2-hydroxyglutarate (2-HG)。Ivosidenib是一种每日一次(QD)、口服有效的突变型异柠檬酸脱氢酶1 (mIDH1)抑制剂，被批准用于治疗复发或难治急性髓系白血病(AML)和不适合强化化疗的新诊断AML患者IDH1突变。在体外实验中，我们对ivosidenib在人类、猴子、狗、大鼠和/或小鼠中的蛋白质结合、代谢、代谢物、细胞通透性和药物-药物相互作用潜力进行了表征。在单剂量ivosidenib的大鼠、狗和猴子体内进行药代动力学(PK)分析和药物分布和排泄的评估。在实验中分析了ivosidenib和2-HG之间的PK/药效学关系IDH1异种移植小鼠模型。Ivosidenib在大鼠、狗和猴子体内吸收良好，清净低，终末半衰期中等至较长(5.3-18.5小时)。脑-血浆暴露率低(2.3%)，血浆蛋白结合率高，氧化代谢是主要的消除途径。Ivosidenib具有较高的细胞通透性，被鉴定为p糖蛋白的底物。细胞色素P450 (P450)酶CYP3A4和CYP2B6中度诱导，但P450抑制或自身诱导最小。肿瘤2-HG的降低表现为剂量和药物暴露依赖性。Ivosidenib在几种动物中表现出良好的PK谱，并且PK/PD关系清晰，表明2-HG抑制作用可很好地转化为AML患者。
意义的声明Ivosidenib是一种IDH1 (mIDH1)突变抑制剂，被批准用于治疗某些mIDH1急性髓系白血病(aml)。在Sprague-Dawley大鼠、beagle犬和食蟹猴中，ivosidenib表现出良好的药代动力学特征，在雌性BALB/c小鼠中，ivosidenib对肿瘤代谢产物表现出明显的剂量和暴露依赖性抑制。d-2-羟基戊二酸，在mIDH1肿瘤。这些发现导致了ivosidenib的进一步发展，并与mIDH1癌症和健康的参与者。
脚注
- 收到了2021年8月28日。
- 接受2021年7月22日。
这项工作得到了Agios制药公司的支持。
y.c.， l.d.，香港，S.A.B: Agios Pharmaceuticals, Inc.员工及股东N.V.N.是Agios Pharmaceuticals, Inc.的员工和股东，在提交本工作时，目前是Servier Pharmaceuticals LLC. B.F.， L.U.， R.M.L.， j.p.m的员工。s - s - s和H.Y.在我工作期间是阿吉奥斯制药公司的员工和股东。L.Y.: ChemPartner的员工，为Agios制药公司进行研究的供应商。
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