利用蛋白质组学的相对表达因子方法和PBPK建模和模拟|药物代谢和处置成功预测人类胎儿接触p -糖蛋白底物药物亚博体育appgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

许多妇女在怀孕期间服用药物来治疗各种临床症状。为了优化药物疗效和减少胎儿毒性，确定或预测整个孕期胎儿药物暴露是很重要的。在此之前，我们开发并验证了一个基于母胎生理的药代动力学(m-f PBPK)模型来预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}被动通过胎盘的药物(未结合的胎儿血浆AUC/未结合的母体血浆AUC)。在这里，我们使用Transwell的体外转运研究，结合我们的m-f PBPK模型，来预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}胎盘p -糖蛋白(P-gp)排出的药物，即地塞米松、倍他米松、达鲁那韦和洛匹那韦。使用Transwell，我们测定了这些药物在hMDR1-MDCK中的流出比例gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}其中人P-gp过表达，内源性P-gp敲除。然后，使用蛋白质组学信息流出率-相对表达因子方法，我们预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}这些药物的有效期。最后，为了验证我们的预测，我们将其与在体内观察到的胎儿K进行了比较gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}在术语。后者是用我们的m-f PBPK模型估计的，并公布了足月胎儿[脐静脉(UV)]/母体血浆药物浓度(UV/母体血浆)。胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}对地塞米松(0.63)、倍他米松(0.59)、达那那韦(0.17)和洛匹那韦(0.08)的预测是成功的，因为它们都在相应的体内胎儿K的90%置信区间内gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}(0.30 - -0.66, 0.29 - -0.71, 0.11 - -0.22, 0.04 - -0.19,分别)。这是首次证明成功预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}从体外研究的P-gp药物底物。gydF4y2Ba

意义的声明gydF4y2Ba该研究首次通过体外细胞研究，成功预测了人类胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}P-gp底物药物。这一成功证实了m-f PBPK模型结合ER-REF方法可以成功预测胎儿对P-gp底物的药物暴露。这一成功增加了使用ER-REF方法结合m-f PBPK模型预测胎儿K的信心gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}药物(通过P-gp或其他转运体运输)，包括足月和孕早期。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

超过一半的孕妇在整个孕期都在服用药物，大约25%的孕妇在妊娠早期服用药物。gydF4y2Ba脚手架迪等，2017gydF4y2Ba)．药物要么用于治疗母亲的各种临床症状(如抑郁症、癫痫、妊娠期糖尿病)，要么用于治疗胎儿(如防止早产时肺部发育不良或防止艾滋病毒垂直传播)(gydF4y2Ba谢菲尔德等人，2014gydF4y2Ba)．尽管在怀孕期间使用药物的频率很高，但很少了解药物对胎儿的好处和风险，这与母亲给药后胎儿药物接触有关。胎儿药物暴露[定义为药物血浆浓度-时间曲线(AUC)下的区域]由母体药物暴露、胎盘运输/代谢和胎儿药物消除(gydF4y2Ba张等，2017gydF4y2Ba)．胎儿药物暴露的程度可以用KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}单剂量或多剂量给药后，胎儿与母体未结合血浆AUCs的比值或相应的平均稳态血浆浓度(CgydF4y2Ba_{党卫军gydF4y2Ba}多剂量给药后(gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba), fgydF4y2Ba_{u, fgydF4y2Ba}和fgydF4y2Ba_{u,米gydF4y2Ba}分别为胎儿或母体血浆中未结合药物的组分)。gydF4y2Ba

在没有胎盘运输(和胎儿胎盘代谢)的情况下，胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}是统一的(即药物被动地从母体穿过胎盘扩散到胎儿，产生相同的母体和胎儿游离血浆AUCs)。当胎盘中富含的转运体[例如p -糖蛋白(P-gp)]排出胎盘药物时(gydF4y2BaMathias等人，2005年gydF4y2Ba；gydF4y2BaJoshi等，2016gydF4y2Ba；gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba现在，KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}会少于团结。这种胎盘药物外排可以调节胎儿对药物的暴露，因此，降低疗效(如果胎儿是治疗靶点)或减少潜在的胎儿毒性。gydF4y2Ba

确定胎儿K值gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}对于任何孕龄的药物，必须测量胎儿(和母亲)的药物血药浓度。但是，除了足月，由于伦理和后勤原因，不可能测量胎儿(如脐静脉)的药物浓度。各种体外系统都试图模拟合胞滋养层(SYT)胎盘屏障，这可能有助于KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}估计(gydF4y2BaArumugasaamy等人，2020年gydF4y2Ba)，但大多数都不能再现体内SYT层的复杂性(如BeWo, JAR, Jeg-3细胞单分子层)，是困难的(灌注人胎盘)，或处于非常早期的发育阶段(微生理系统)。由于上述系统的局限性和缺乏早期孕龄的临床数据，一种替代方法是预测，而不是测量胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．这些预测可以通过基于生理的药代动力学(PBPK)建模和模拟(M&S)进行定期验证。gydF4y2Ba

我们之前开发并验证了一个基于母胎生理的药代动力学(m-f PBPK)模型，该模型能够预测母胎暴露于由各种细胞色素P450酶代谢的药物(gydF4y2Ba柯等，2012gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba)并通过被动扩散(gydF4y2Ba张等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba张和Unadkat, 2017gydF4y2Ba)．然而，给孕妇服用的许多药物是胎盘中高度表达的外排转运蛋白的底物，如p -糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP) (gydF4y2BaMathias等人，2005年gydF4y2Ba；gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)．两者都可减少胎儿接触皮质类固醇等药物(gydF4y2Ba彼得森等人，1980年gydF4y2Ba；gydF4y2BaTsuei等人，1980gydF4y2Ba)、爱滋病病毒蛋白酶抑制剂(gydF4y2BaFauchet et al.， 2015gydF4y2Ba；gydF4y2BaColbers等，2016gydF4y2Ba)或抗癌药物(例如伊马替尼)(gydF4y2Ba罗素等人，2007年gydF4y2Ba)．因此，为了使我们的m-f PBPK模型更加全面，我们将其与流出比-相对表达因子法(ER-REF)相结合来预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}由胎盘主动运输的药物。ER-REF方法预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}之前已经描述了预测人类和临床前物种中转运蛋白底物的脑分布(gydF4y2Ba内田等人，2011年gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba特拉帕等人，2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba斯托利等人，2021年gydF4y2Ba)．它依赖于测量1)在转运蛋白过表达细胞系(如Transwell)中药物的转运清除率[即通过外排率(ER)]和2)在体内组织(胎盘)和转运蛋白过表达细胞系中的转运蛋白丰度，使用定量靶向蛋白质组学获得REF(见REF)gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba工作流)。gydF4y2Ba

Workflow for the prediction of in vivo fetal K_p,uu using the ER-REF approach and subsequent verification of the predicted K_p,uu by comparison with the observed in vivo K_p,uu estimated by m-f PBPK modeling and simulation. Top panel: efflux transporter-overexpressing cell monolayer (e.g., hMDR1-MDCK^{cP-gp KO}) in the in vitro Transwell system (1) mimics the placental SYT layer in vivo (2); that is, the apical and basal chambers in the in vitro system, respectively, mimic the in vivo maternal and fetal blood compartments, allowing the use of the ER-REF approach to predict the in vivo fetal K_p,uu. For verification, this predicted K_p,uu was compared with the observed in vivo K_p,uu estimated by m-f PBPK modeling and simulation as depicted in the bottom panel. Orange arrows indicate bidirectional intrinsic passive diffusion clearance. Blue circles and blue arrows respectively represent apically localized efflux transporters and the direction of drug efflux/intrinsic placental-maternal clearance (CL_PM, specified as CL_{int,P-gp,placenta} in the text). ER-REF is efflux ratio–relative expression factor approach. P_app(B→A) and P_app(A→B) are apparent permeabilities, and CL_int(B→A) and CL_int(A→B) are apparent intrinsic clearances of a drug in the indicated directions. Bottom panel: estimation of K_p,uu from the observed in vivo data with and without intrinsic active placental-maternal efflux clearance (CL_PM) incorporated into the model. For drugs that are effluxed by placental P-gp (i.e., CL_PM > 0), CL_PM was adjusted until the m-f PBPK model–predicted UV/MP values best described the observed UV/MP values (dots). Then, based on eq. 1, the in vivo K_p,uu was estimated. CL_PD, intrinsic passive diffusion clearance; CL_FP, intrinsic active fetal-placental clearance; CL_PF, intrinsic placental-fetal clearance; CL_MP, maternal-placental clearance [assume 0 for drugs transported only by placental-maternal efflux transporters (CL_PM)]; ROF, rest of the fetal compartment; ROM, rest of the maternal compartments; UA, umbilical artery.

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图1所示。gydF4y2Ba

预测体内胎儿K的工作流程gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}使用ER-REF方法和随后的预测K验证gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}与在体内观察到的KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}m-f PBPK建模与仿真估计。上面板:外排转运蛋白过表达细胞单层(如hMDR1-MDCK)gydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba})在体外Transwell系统(1)中模拟胎盘SYT层在体内(2);也就是说，体外系统中的尖室和基底室分别模拟体内的母体和胎儿的血室，允许使用ER-REF方法预测体内的胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．为了验证，这个预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}与在体内观察的KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}由m-f PBPK建模和仿真估计，如底部面板所示。橙色箭头表示双向固有被动扩散间隙。蓝圈和蓝箭头分别表示根尖局部外排转运蛋白和药物外排/胎盘-母体内源性清除(CLgydF4y2Ba_点gydF4y2Ba，指定为CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}在文本)。ER-REF是外排比-相对表达因子法。PgydF4y2Ba_{应用(B→)gydF4y2Ba}和PgydF4y2Ba_{应用程序(A→B)gydF4y2Ba}为视渗透率，CLgydF4y2Ba_{int (B→)gydF4y2Ba}和CLgydF4y2Ba_{int (A→B)gydF4y2Ba}是药物在指示方向上的明显的内在清除率。底部面板:K的估计gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}从观察到的体内数据，有和没有固有的活跃胎盘-母体外排清除(CLgydF4y2Ba_点gydF4y2Ba)并入模型。对于胎盘P-gp(即CL)排出的药物gydF4y2Ba_点gydF4y2Ba> 0), CLgydF4y2Ba_点gydF4y2Ba调整，直到m-f PBPK模型预测的UV/MP值最好地描述了观测到的UV/MP值(点)。然后,基于gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba，体内KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}据估计。CLgydF4y2Ba_PDgydF4y2Ba，固有被动扩散间隙;CLgydF4y2Ba_{《外交政策》gydF4y2Ba}，内源性活跃胎-胎盘间隙;CLgydF4y2Ba_PFgydF4y2Ba，固有胎盘-胎儿间隙;CLgydF4y2Ba_{国会议员gydF4y2Ba}对于仅通过胎盘-母体外排转运体(CLgydF4y2Ba_点gydF4y2Ba));ROF，胎儿室的其余部分;ROM，母体隔间的其余部分;UA,脐动脉。gydF4y2Ba

使用这个ER-REF，结合我们的m-f PBPK模型，我们预测了胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}四种P-gp模型底物药物，即两种产前皮质类固醇(ACS)，地塞米松(DEX)和倍他米松(BET)和两种HIV蛋白酶抑制剂(pi)，达那韦(DRV)和洛匹那韦(LPV)。然后，验证我们的KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}我们将这些预测与相应的在体内估计的胎儿K进行比较gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}这些药物。后者是通过观察到的这些药物在足月(或接近足月)的母体和胎儿(脐静脉)血浆浓度的m-f PBPK模型来估计的，在许多母胎对(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

运输化验用化学品和试剂“，gydF4y2Ba

参见补充材料。gydF4y2Ba

Transwell运输试验的细胞培养gydF4y2Ba

内源性犬类P-gp被敲除的人P-gp过表达MDCKII细胞(hMDR1-MDCKgydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba})由乌普萨拉大学的Per Artursson博士慷慨提供。hMDR1-MDCKgydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞培养在含有10%胎牛血清、1%青霉素(10,000 U/ml)/链霉素(10,000 g/ml)、2 mM谷氨酰胺和375 μ g/ml湿霉素b的高糖Dulbecco改良Eagle培养基中。由华盛顿大学毛青成博士慷慨提供的人bcrp过表达MDCKII (hABCG2-MDCKII)细胞培养在含有10%胎牛血清、1%青霉素(10,000 U/ml)/链霉素(10,000 g/ml)和500 μ g/ml基因素的低糖Dulbecco改良Eagle培养基中。细胞生长在37°C, 5% COgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba， 95%湿度，用胰蛋白酶收获，并传代培养每周两次。gydF4y2Ba

Transwell运输试验gydF4y2Ba

DEX、BET、DRV(各2µM)和LPV(0.4µM [gydF4y2Ba^3.gydF4y2BaH]LPV + 0.6µM LPV)在hMDR1-MDCK中通过4个独立实验(每个实验均为3个重复)测定gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞。在hABCG2-MDCKII细胞中进行4次独立实验(每次3个重复)，测定DEX和BET(各2µM)的ER。奎尼丁(QND, 3µM)、哌唑嗪(PZS, 3µM)、路西法黄(LY)分别作为P-gp健壮性、BCRP活性和紧密连接完整性的标记纳入上述测定。每组实验按A→B两个方向进行，供体为尖室(体积= 0.5 ml)，受体(B)为基底室(体积= 1ml)，反之亦然(B→A)。gydF4y2Ba

简单地说，第0天，6 × 10gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba细胞/孔被镀在12孔Transwell聚酯镶片的顶端。细胞在培养皿中培养4天，第2天更换培养基进行实验。第2、3天更换培养基。第4天，细胞用37°C运输缓冲液(10 mM HEPES在pH值7.4的HBSS中)洗涤三次，并在120转/分的轨道激振器中培养。在hMDR1-MDCK中，供体溶液±tariquidar 5µM (P-gp抑制剂)gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞)或±Ko143 5µM (hABCG2-MDCKII细胞BCRP抑制剂)在含有药物和50µM的细胞旁运输标记LY的运输缓冲液中制备。接收液含有输运缓冲液±tariquidar(5µM)或±Ko143(5µM)。将供体溶液添加到供体腔室中，开始运输试验，在37°C和120转/分钟的震动下进行。在时间0时和运输实验结束时采集供体腔(10µl)。在15、30、45和60分钟采样(100 μ l) (DEX, BET);7、15、30、45分钟(DRV);或60、120、180和240分钟(LPV)，并用孵育培养基补充。在每个实验结束时，用冰冷运输缓冲液清洗细胞三次，并裂解用于药物或标记物测定、总蛋白含量(BCA)和蛋白质组学分析。gydF4y2Ba

药物和标记的定量gydF4y2Ba

［gydF4y2Ba^3.gydF4y2BaH]使用闪烁计数(PerkinElmer, Waltham, MA)量化LPV。采用AB Sciex Triple Quad 6500 (Sciex, Farmingham, MA)仪器上的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)结合Waters Acquity超高效液相色谱(UPLC)系统(Waters, Hertfordshire, UK)对DEX、BET、DRV、QND和PZS进行定量。简单地说，100 μ l含0.5 nM的乙腈gydF4y2BaNgydF4y2Ba将-去甲基洛哌酰胺作为内标(IS)加入到96孔板50 μ l的供体/受体样品中。样品在3220离心gydF4y2BaggydF4y2Ba， 4°C, 15分钟，将上清注入LC-MS/MS(见gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba2gydF4y2Ba有关LC-MS/MS方法及色谱条件的详情)。所有药物浓度(必要时稀释)均在峰值面积比的线性范围内，信噪比为>5。用Synergy HTX荧光阅读器(Biotek, Winooski, VT, USA)分析细胞旁标记LY的通透性，激发/发射波长480/530 nm。LC-MS/MS信号(峰面积单位)和荧光阅读器信号(相对荧光单位)在量化工作范围内的线性由初步实验(数据未显示)证实。gydF4y2Ba

体外流出率的测定gydF4y2Ba

在没有P-gp或BCRP抑制剂和存在P-gp或BCRP抑制剂的情况下，通过体外Transwell试验(gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba PgydF4y2Ba_{应用(B→)gydF4y2Ba}和PgydF4y2Ba_{应用程序(A→B)gydF4y2Ba}是表观渗透率，由于两个方向的表面积是相同的，它们等价于CLgydF4y2Ba_{int (B→)gydF4y2Ba}和CLgydF4y2Ba_{int (A→B)gydF4y2Ba}，药物在指示方向上的明显内在清除率;cAgydF4y2Ba_{(右)gydF4y2Ba}和cAgydF4y2Ba_{B(右)gydF4y2Ba}是否在相应的接收舱累积药量，AUCgydF4y2Ba_(D)gydF4y2Ba和AUCgydF4y2Ba_{B (D)gydF4y2Ba}为药物在相应供体隔室的AUC。cAgydF4y2Ba_{(右)gydF4y2Ba}和cAgydF4y2Ba_{B(右)gydF4y2Ba}对每个时间点的采样体积进行了校正。我们使用AUCgydF4y2Ba_(D)gydF4y2Ba和AUCgydF4y2Ba_{B (D)gydF4y2Ba}而不是在时间0时的单一供体药物浓度，因为这种方法纠正了实验过程中供体室药物的耗竭。只有积分紧密结的实验[LY视渗透率(PgydF4y2Ba_{应用程序gydF4y2Ba}) < 2·10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}Cm /s]用于进一步分析。同样，我们的分析中只包括ER > 7对QND或PRZ的实验。ER和P的分组统计分析gydF4y2Ba_{应用程序gydF4y2Ba}值由Kruskal-Wallis采用Dunn多重比较检验(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05)。gydF4y2Ba

胎儿K的预测gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}来自使用ER-REF方法的体外研究gydF4y2Ba

体内KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}如果胎儿对药物的消除可以忽略不计(见后面对这一假设的论证)，则与调节未结合药物进入和离开胎儿隔室的间隙有关(gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

除以CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}收益率如下:gydF4y2Ba

因此，体内KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}（gydF4y2Baeq。4gydF4y2Ba)与体外p -gp介导的ER的关系如下:gydF4y2Ba 其中TRQ存在和不存在时的ER是p -gp介导的ER。为了将这种P-gp介导的ER与体内的ER相比较，在体外(即hMDR1-MDCK)之间P-gp丰度的差异gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞)和在体内的应该被考虑在内。REF修正了这种丰度上的差异。人类胎盘中细胞和体内P-gp丰度的量化方法如下及以前所述(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba),分别。gydF4y2Ba 其中HP是人类胎盘匀浆中的总蛋白或hMDR1-MDCKgydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞。gydF4y2Ba

根据上述公式，当药物不是P-gp和/或BCRP的底物时，KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}ER都等于1。当药物被主动排出时，KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}将<1,ER >1。由P-gp (fgydF4y2Ba_{t, P-gpgydF4y2Ba})，然后从预测K计算gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}每种药物的价值(fgydF4y2Ba_{t, P-gpgydF4y2Ba}= 1 - kgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba})．gydF4y2Ba

hMDR1-MDCK中P-gp丰度的量化gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞和REF的测定gydF4y2Ba

每次实验结束后，细胞按2% SDS:EBII缓冲液的1:1比例在半透膜上室温裂解60分钟;用BCA法测定总蛋白浓度;大约110-160 g的总蛋白被还原，烷基化，胰蛋白酶重复消化，如前所述(gydF4y2Ba比灵顿等人，2019gydF4y2Ba；gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba斯托利等人，2020年gydF4y2Ba)．在80%乙腈加0.2%甲酸溶液中制备冰冷重标记IS肽(NTTGALTTR)，并加入胰蛋白酶消化液(以1:4 IS:样品比例)以终止胰蛋白酶消化。离心后(5000gydF4y2BaggydF4y2Ba， 4°C)，将5µl上清液注入LC-MS/MS系统，使用前面描述的设置和步骤进行分析(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)．采集的人胎盘总膜样品作为生物对照，与实验样品消化。在50 mM碳酸氢铵缓冲液、10 μl未标记肽标品和20 μl冷冻标记肽内标品(均在80%乙腈和0.2%甲酸溶液中)中制备校准曲线(0.62 - 40 nM)和质量控制样品(0.62、10、40 nM)。足月胎盘匀浆中P-gp含量[0.16±0.07 pmol/mg匀浆蛋白(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)]用于估计REF值(gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

胎儿K值的估计gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}利用观察到的活体数据gydF4y2Ba

K体内胎儿gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}DRV和LPV的估计，正如我们之前为DEX和BET所描述的那样(手稿在印刷中，anshchenko, Milad和Unadkat)。DRV和LPV通常与利托那韦(RTV)联合使用。在非孕妇和孕妇中观察到的DRV和LPV数据(包括紫外线血浆浓度)仅可用于联合给药方案，DRV/RTV或LPV/RTV。作为概述(详见下文)，我们首先优化了非妊娠个体在口服给药每种联合用药方案后DRV/RTV和LPV/RTV的SimCYP PBPK模型。为此，将模型填充为DRV、LPV和RTV (gydF4y2BaWagner等，2017gydF4y2Ba)，并使用观察到的非妊娠人群的药物血浆浓度-时间谱(C-T谱)进行验证(gydF4y2BaEron等人，2004年gydF4y2Ba；gydF4y2BaBoffito等人，2008年gydF4y2Ba；gydF4y2BaSekar等人，2008年gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba)．然后，将非妊娠人群的参数纳入m-f PBPK模型，并根据观察数据集中指定的妊娠周(平均人口)妊娠诱导的生理变化(如胎盘和肝脏血流量、肝脏CYP3A诱导等)进行调整。最后，通过优化DRV和LPV的胎胎盘清除率参数来估算体内胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

非妊娠人群DRV和LPV的PBPK模型优化。gydF4y2Ba

我们首先使用SimCYP Simulator 19版本(SimCYP Ltd.， a Certara Company, Sheffield, UK)在非妊娠人群中预测单独使用DRV(每日两次口服400 mg，数据未显示)、DRV/RTV(每日两次口服600/100 mg，每日800/100 mg)和LPV/RTV(每日两次口服400/100 mg)的血浆浓度-时间(C-T)谱。使用先前发表的DRV、LPV和RTV药物特异性参数(gydF4y2BaWagner等，2017gydF4y2Ba)，除了他们中的一些人(tgydF4y2Ba_{滞后gydF4y2Ba}kgydF4y2Ba_{一个gydF4y2Ba})进行优化(DRV: tgydF4y2Ba_{滞后gydF4y2Ba}= 1.3小时，kgydF4y2Ba_{一个gydF4y2Ba}= 0.4小时gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和LPV: tgydF4y2Ba_{滞后gydF4y2Ba}= 1.5小时)，直到预测的稳态DRV或LPV血浆浓度数据充分描述了观测数据。观察到的DRV或LPV稳态C-T数据(gydF4y2BaEron等人，2004年gydF4y2Ba；gydF4y2BaBoffito等人，2008年gydF4y2Ba；gydF4y2BaSekar等人，2008年gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba)已用WebPlotDigitizer (gydF4y2Bahttps://automeris.io/WebPlotDigitizer/gydF4y2Ba)．RTV药物特异性参数包括肠道和肝脏中CYP3A酶的时间依赖性失活和诱导。gydF4y2Ba

妊娠人群DRV (GW34和GW38)和LPV (GW38) m-f PBPK模型的验证gydF4y2Ba

妊娠期RTV对CYP3A的抑制首次出现在SimCYP妊娠模型中。然后，由于RTV的共同给药(DRV为13倍，LPV为112倍)，妊娠期间DRV或LPV的生物利用度的变化被纳入到我们的m-f PBPK模型中，该模型基于相应孕龄SimCYP妊娠模型中确定的值。在未怀孕人群中获得的DRV和LPV稳态PK参数被纳入到我们在MATLAB R2020a中使用我们之前发表的方法构建的m-f PBPK模型中(手稿在出版中)。根据我们之前的出版物，与未怀孕的个体相比，我们假设产妇的肝脏CYP3A活性在足月时被诱导2倍(gydF4y2BaHebert等人，2008年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba张等，2015gydF4y2Ba)．对于DRV，由于在GW34处存在密集采样的观察数据和在GW38处存在稀疏采样数据(后者与匹配的稀疏采样胎儿紫外线数据)，因此产生了两组产妇C-T谱预测。gydF4y2Ba

优化GW38时DRV和LPV的胎胎盘PK参数以估计体内胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

如前所述(gydF4y2Ba张和Unadkat, 2017gydF4y2Ba)，我们估计了体内胎盘被动扩散间隙(CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba})通过缩放体内咪达唑仑CL来减少DRV和LPVgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}P的比值gydF4y2Ba_{应用程序gydF4y2Ba}hMDR1-MDCK中两种药物的差异gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞(1.19 × 10gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}1.25 × 10gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}cm/s)和咪达唑仑(MDZ CL .gydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}= 500升/小时，PgydF4y2Ba_{应用程序gydF4y2Ba}= 4.9 × 10gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}cm / s;在MDCKII或Caco-2细胞中测定)。得到的DRV和LPV CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}分别为121和127 l/h，远高于足月胎盘血流量(~ 45 l/h)。因此，DRV和LPV CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}被认为是灌注受限(45升/小时)。由于CYP3A代谢药物的CYP3A7周转较低，且胎儿肝脏重量较低，因此假设胎儿肝脏内清可以忽略不计(gydF4y2Ba张和Unadkat, 2017gydF4y2Ba(手稿在印刷中，anshchenko, Milad，和Unadkat)。然后，正如我们之前所描述的(手稿在出版中)，在体内的胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}通过调整CL优化值gydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}直到预测的未束缚UV/MP最好地描述了观测到的未束缚UV/MP[通过最小化绝对平均折叠误差(AAFE)]。观察到的DRV母体和紫外稳态C-T谱来自已发表的文献(Colbers et al.， 2015;gydF4y2BaStek等，2015gydF4y2Ba；gydF4y2BaMurtagh等人，2019年gydF4y2Ba)．使用WebPlotDigitizer (gydF4y2Bahttps://automeris.io/WebPlotDigitizer/gydF4y2Ba)．由于观察到的LPV (gydF4y2BaCressey等人，2015gydF4y2Ba；gydF4y2BaFauchet et al.， 2015gydF4y2Ba)是高度可变的，我们使用群体药代动力学(PopPK)模型预测的UV和MP C-T曲线，该模型之前由其他人拟合到UV和MP LPV C-T曲线(gydF4y2BaCressey等人，2015gydF4y2Ba；gydF4y2BaFauchet et al.， 2015gydF4y2Ba)．为了产生血浆C-T谱的个体间变异性，在m-f PBPK模型中模拟100个个体的虚拟群体，以生成平均、第5和第95百分位谱[90%置信区间(CI)]gydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba})]。gydF4y2Ba

预测孕早人群中DRV和LPV的药代动力学(第20周;GW20)gydF4y2Ba

为了说明我们的模型在预测胎龄较早的胎儿药物暴露方面的效用，我们预测了GW20时母胎的DRV和LPV谱。选择GW20是因为这是所有胎儿生理参数(如器官容量、分配系数、血流量)可用的最早胎龄。首先，在m-f PBPK模型中填充了适用于GW20的母亲和胎儿的生理和肝脏CYP3A活性，使用了我们之前发表的参数的孕龄依赖性变化(gydF4y2Ba张等，2015gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)．然后,氯gydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}和CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}(GW20)调整了两种药物的胎盘表面面积(gydF4y2Ba张等，2017gydF4y2Ba)和我们先前量化的胎盘P-gp丰度(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)．最后，口服DRV/RTV 600/100 / 2次/日，口服LPV/RTV 400/100 / 2次/日，生成稳态(剂量16)下的GW20母胎C-T谱。gydF4y2Ba

预测的统计分析与验证gydF4y2Ba

我们对非妊娠PBPK和m-f PBPK模型验证的接受标准是预测药代动力学参数(CgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}(AUC和间隙)在观测值的0.8- 1.25倍范围内，AAFE(如有)<2。个体间变异和CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}(第5百分位和第95百分位)gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}在100个个体的虚拟种群中生成，只包括母体系统相关参数的可变性。CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}预测的胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}其中包括ER和REF(体外细胞系和体内胎盘组织中P-gp丰度)的变异性。预测胎儿K值的验证gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}(使用ER-REF方法)如果平均预测胎儿K则被认为是成功的gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}在CI下降gydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}观察到的胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

hdr1 - mdck Transwell法测定DEX、BET、DRV和LPV的ERgydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}或hABCG2-MDCKII细胞。gydF4y2Ba

DEX、BET、DRV和LPV由P-gp介导的流出比(ER)证实gydF4y2Ba_{P-gpgydF4y2Ba}) hMDR1-MDCKgydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}细胞(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．在同一实验中，阳性对照QND的ER为11.1±2.5 (mean±SD，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4次实验，每次重复3次，数据未显示)。相比之下，DEX和BET不通过BCRP转运。hABCG2-MDCKII细胞ER分别为1.2±0.3和1.1±0.1 (gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba)．在相同的实验中，BCRP阳性对照底物PZS的ER为7.1±2.5(平均±sd)，gydF4y2BangydF4y2Ba= 4次实验，每次重复3次，数据未显示)。HIV pi未在hABCG2-MDCKII细胞中检测，因为已发表的数据表明它们似乎不是BCRP底物(gydF4y2BaAgarwal等人，2007年gydF4y2Ba；Konig等人，2010)。gydF4y2Ba

Efflux ratios of test compounds in Transwell assays using monolayer of (A and B) hMDR1-MDCK^{cP-gp KO} or (C) hABCG2-MDCKII. All four drugs were substrates of P-gp in hMDR1-MDCK^{cP-gp KO} cells as evidenced by their P-gp–mediated efflux ratio, ER_P-gp [i.e., ER_P-gp = ER_TRQ(−) − ER_TRQ(+)]. (A) ER_P-gp of DEX (5.1 ± 1.2) and BET (6.1 ± 1.3) were not significantly different, (Kruskal-Wallis test), (B) whereas the ER_P-gp of LPV (83.1 ± 10.1) and DRV (39.3 ± 1.8) were significantly different from each other and greater than those of DEX and BET; (C) neither DEX nor BET were substrates of BCRP in hABCG2-MDCKII cells (in the absence of KO143) as evidenced by their efflux ratios of 1.2 ± 0.3 and 1.1 ± 0.1, respectively. Drug concentrations in the donor compartments were 2 µM for DEX, BET, and DRV and 1 µM for LPV. Dots represent individual experiments, each conducted in triplicate; lines represent means and standard deviations. Detailed summary of the efflux ratios of test compounds is provided in Table 1.

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图2所示。gydF4y2Ba

用(A和B) hMDR1-MDCK单分子膜Transwell法测定测试化合物的外流比gydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}或(C) hABCG2-MDCKII。这四种药物都是hMDR1-MDCK中P-gp的底物gydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}细胞的p -gp介导的流出率，ER证明了这一点gydF4y2Ba_{P-gpgydF4y2Ba}(例如,ERgydF4y2Ba_{P-gpgydF4y2Ba}=呃gydF4y2Ba_{关税配额(−)gydF4y2Ba}−呃gydF4y2Ba_{关税配额(+)gydF4y2Ba}］．(一)呃gydF4y2Ba_{P-gpgydF4y2Ba}DEX(5.1±1.2)和BET(6.1±1.3)差异无统计学意义(Kruskal-Wallis检验)，(B)而ERgydF4y2Ba_{P-gpgydF4y2Ba}LPV(83.1±10.1)和DRV(39.3±1.8)差异显著，且均大于DEX和BET;(C) DEX和BET在hABCG2-MDCKII细胞中(在没有KO143的情况下)均不是BCRP的底物，其流出比分别为1.2±0.3和1.1±0.1。供体间室中DEX、BET和DRV的药物浓度为2 μ M, LPV的药物浓度为1 μ M。点代表单独的实验，每个实验都是三份;线表示均值和标准差。试验化合物外流比的详细摘要载于gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba

ER, REF和预测的胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}使用ER-REF方法检测P-gp底物和P-gp过表达细胞(hMDR1-MDCKgydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}）gydF4y2Ba

注意，REF计算中使用的体内P-gp丰度为0.16±0.07 pmol/mg HP(平均值±sd);Transwell试验中P-gp蛋白丰度定量的实验间变异性为~ 21%。gydF4y2Ba

估计在体内胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}使用m-f PBPK模型得到。gydF4y2Ba

估计体内胎儿K值gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}(为了验证我们的ER-REF预测)，我们首先成功预测了非妊娠人群每日两次口服DRV/RTV 600/100后LPV和DRV的C-T谱和药代动力学参数(gydF4y2Ba图3,A1和A2gydF4y2Ba)、DRV/RTV口服800/100每天(gydF4y2Ba补充图3,A1和A2gydF4y2Ba)，或口服LPV/RTV 400/100，每日两次(gydF4y2Ba图4,A1和A2gydF4y2Ba)．然后，使用我们的m-f PBPK模型(该模型包含了观察数据集中指定的妊娠周药代动力学和生理参数的妊娠诱导变化(平均人口统计学)，我们预测了LPV的C-T曲线(GW38:gydF4y2Ba图4 b1gydF4y2Ba)或DRV (GW34:gydF4y2Ba图3 b1gydF4y2Ba；GW38gydF4y2Ba图3 c₁gydF4y2Ba)在接受上述给药方案的孕妇中。通过比较预测数据和观察数据，成功验证了孕妇的预测C-T谱(gydF4y2Ba无花果3 b1。gydF4y2Ba4B1:预测CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}捕获的观测/ popk预测数据;gydF4y2Ba图3 c₁gydF4y2Ba: AAFE = 1.93和gydF4y2Ba补充图3 c1gydF4y2Ba: AAFE = 1.72)，预测的药代动力学参数在观测数据的0.8-和1.25倍范围内(我们预定义的验收标准)(gydF4y2Ba图3 b2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba补充图3 b2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba图4 b2gydF4y2Ba分别)。gydF4y2Ba

PBPK predictions of DRV steady-state plasma concentrations in (A1) nonpregnant individuals, (B1) pregnant women at GW34 (intensively sampled), (C1) pregnant women at GW38 (sparsely sampled) and their (D1) fetuses at GW38 (sparsely sampled), and (E1) UV/(MP ratio at GW38 with and without incorporation of placental P-gp efflux. Subjects were administered DRV/RTV 600/100 mg oral twice daily. (A1) SimCYP or (B1 and C1) m-f PBPK predicted mean concentration-time profile (solid line) and CI_90% (dashed lines) are overlaid on the observed data [intensively sampled (A1) circles: mean ± S.D., n = 8; (B1) circles: mean ± S.D., n = 32, triangles: mean ± S.D., n = 6; or (C1) sparsely sampled]. (D1 and D2) The observed fetal UV concentration-time data were better predicted by our m-f PBPK model in the presence of P-gp efflux clearance (K_p,uu = 0.16, black solid line; dashed lines, 5th and 95th percentile profiles) vs. in the absence of P-gp efflux clearance (i.e., passive diffusion only resulting in K_p,uu = 1, gray solid line). (E1) The m-f PBPK model better predicted UV/MP ratios in the presence of P-gp efflux clearance (K_p,uu = 0.16) vs. in the absence of P-gp efflux clearance (K_p,uu = 1). The observed UV/MP ratios are combined from two dosing regimens of DRV/RTV: 600/100 twice daily and 800/100 every day to increase the confidence in our model verification as these ratios are independent of dosing regimen. (A2, B2, D2 and E2) The predicted pharmacokinetic parameters in (A2) and (B2) met our a priori defined acceptance criteria (within 0.8- to 1.25-fold of the observed data). The observed PK parameters were estimated from Stek et al. (2015)* or Colbers et al. (2015)^†.

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图3所示。gydF4y2Ba

PBPK预测(A1)未怀孕个体，(B1) GW34孕妇(密集采样)，(C1) GW38孕妇(稀疏采样)和(D1) GW38胎儿(稀疏采样)，(E1) GW38 UV/(MP比，有和没有胎盘P-gp外排。受试者口服DRV/RTV 600/100 mg，每日2次。(A1) SimCYP或(B1和C1) m-f PBPK预测平均浓度-时间曲线(实线)和CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}(虚线)覆盖在观测数据上[密集采样(A1)圆:平均值±标准差，gydF4y2BangydF4y2Ba= 8;(B1)圆:均值±标准差，gydF4y2BangydF4y2Ba= 32，三角形:平均值±标准差，gydF4y2BangydF4y2Ba= 6;或(C1)稀疏抽样]。(D1和D2)当P-gp外排间隙存在时，m-f PBPK模型能较好地预测胎儿紫外线浓度-时间数据(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 0.16，黑色实线;虚线，第5和第95百分位谱)与P-gp外排间隙(即被动扩散只导致KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1，灰色实线)。(E1) m-f PBPK模型较好地预测了P-gp射流间隙存在时的UV/MP比值(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 0.16)与无P-gp射流间隙(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1)。观察到的UV/MP比值来自DRV/RTV的两种给药方案:每天两次600/100和每天800/100，以增加我们模型验证的信心，因为这些比值独立于给药方案。(A2, B2, D2和E2) (A2)和(B2)中预测的药代动力学参数符合我们的先验定义的接受标准(在观测数据的0.8- 1.25倍内)。所观察到的PK参数由gydF4y2BaStek等人(2015gydF4y2Ba)*或科尔伯斯等人(2015)gydF4y2Ba^__gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

PBPK predictions of LPV steady-state plasma concentrations in (A1) nonpregnant individuals, (B1) pregnant women, and (C1) their fetuses at GW38 and (D1) UV/ MP ratio with and without incorporation of placental P-gp efflux. Subjects were administered LPV/RTV 400/100 mg oral twice daily. (A1 and B1) SimCYP or m-f PBPK predicted mean concentration-time profile (solid line) and CI_90% (dashed lines) are overlaid on the observed data [(A1) circles: mean ± S.D., n = 19; squares: mean ± S.D., n = 16) or (B1) two published PopPK profiles, respectively (gray solid line)]. (C1 and C2) The “observed” (i.e., PopPK predicted) fetal UV concentration-time profile (dotted line) was better predicted by our m-f PBPK model in the presence of P-gp efflux clearance (K_p,uu = 0.11, black solid line; dashed lines, 5th and 95th percentile profiles) vs. in the absence of P-gp efflux clearance (i.e., passive diffusion only resulting in K_p,uu = 1, gray solid line). (D1) The m-f PBPK model better predicted the “observed” (i.e., PopPK predicted) UV/MP ratios in the presence of P-gp efflux clearance (K_p,uu = 0.11) vs. in the absence of P-gp efflux clearance (K_p,uu = 1). (A2, B2, C2, and D2) The predicted pharmacokinetic parameters met our a priori defined acceptance criteria (within 0.8–1.25 of the observed or PopPK predicted). The published PopPK parameters were estimated from (A2) Eron et al. (2004)* and Scholler-Gyure et al. (2013)†, or (B2) Fauchet et al. (2015)* or Cressey et al. (2015)^†.

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图4所示。gydF4y2Ba

PBPK预测(A1)未怀孕个体，(B1)孕妇，(C1) GW38胎儿的LPV稳态血浆浓度，(D1) UV/ MP比，有无胎盘P-gp外排。受试者每日两次口服LPV/RTV 400/100 mg。(A1和B1) SimCYP或m-f PBPK预测平均浓度-时间曲线(实线)和CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}(虚线)覆盖在观测数据上[(A1)圆:均值±标准差，gydF4y2BangydF4y2Ba= 19;平方:平均值±标准差，gydF4y2BangydF4y2Ba= 16)或(B1)两个已发表的PopPK概要文件，分别(灰色实线)]。(C1和C2)我们的m-f PBPK模型在存在P-gp外流间隙(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 0.11，黑色实线;虚线，第5和第95百分位谱)与P-gp外排间隙(即被动扩散只导致KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1，灰色实线)。(D1) m-f PBPK模型较好地预测了P-gp射流间隙存在时(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 0.11)与无P-gp射流间隙(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1)。(A2, B2, C2，和D2)预测的药代动力学参数满足我们先验定义的验收标准(在观察值或popk预测值的0.8-1.25范围内)。发表的popk参数由(A2)估计gydF4y2BaEron等人(2004gydF4y2Ba)*和Scholler-Gyure等人(2013)†，或(B2)gydF4y2BaFauchet等人(2015gydF4y2Ba) *或gydF4y2Ba克雷西等人(2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba^__gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

一旦母体C-T谱得到验证，我们优化了体内胎盘p -gp介导的外排清除(CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba})使用我们的m-f PBPK模型和公布的定期UV/MP数据(gydF4y2Ba无花果。gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)．对于DRV，体内胎盘外排清除(CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}= 612升/小时)，产KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 0.16，对UV/MP比值(AAFE = 1.63)的预测效果较无CL时最好gydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}被调用(AAFE = 8.35, KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1) (gydF4y2Ba图3 E1和E2gydF4y2Ba)．对于LPV，在体内胎盘外排清除(CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}= 1029升/小时)产生KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 0.11对UV/MP比值(AAFE = 1.17)的预测效果较无CL时最好gydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}被调用(AAFE = 6.42, KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1) (gydF4y2Ba图4,D1和D2gydF4y2Ba)．DEX和BET在体内KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}相似的估计(分别为0.48和0.5)，并从我们提交的出版物中获得。gydF4y2Ba

胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}使用ER-REF方法。gydF4y2Ba

DEX的体外ER后，BET、DRV和LPV采用ER- ref方法进行缩放(gydF4y2Ba方程式。5gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)，预测体内胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}(均值和可信区间gydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}分别为0.63(0.48-0.78)、0.59(0.42-0.69)、0.17(0.1-0.23)、0.08(0.07-0.1)。gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．平均ER-REF预测值在CI范围内gydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}DEX(0.3-0.66)、BET(0.29-0.71)、DRV(0.11-0.22)和LPV(0.04-0.19)的估计体内值，表明ER-REF方法是成功的(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．这些均值ER-REF预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}结果得出的UV/MP比值剖面能够很好地预测观测值(DRV, LPV;gydF4y2Ba补充图4,A和BgydF4y2Ba)或适度高估观测值(BET, DEX;gydF4y2Ba补充图4,C和DgydF4y2Ba)．这些ER-REF预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}通过胎盘P-gp (fgydF4y2Ba_{t, P-gpgydF4y2Ba}= 1 - kgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba})， DEX、BET、DRV和LPV分别为0.37、0.41、0.84和0.92。gydF4y2Ba

Successful prediction of fetal K_p,uu by the REF-ER approach when compared with the in vivo K_p,uu estimated by m-f PBPK modeling and simulation of the observed data. The mean ER-REF predicted K_p,uu values of DEX, BET, DRV, and LPV (green bars, error bars are CI_90%) fell within CI_90% (error bars) of the mean observed values (gray bar), demonstrating the success of the ER-REF approach.

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图5所示。gydF4y2Ba

成功预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}通过REF-ER方法与体内K进行比较gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}对观测数据进行m-f PBPK建模和模拟估计。平均ER-REF预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}DEX、BET、DRV、LPV的值(绿条、误差条为CI)gydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba})属于CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}(误差条)的平均观测值(灰色条)，证明了ER-REF方法的成功。gydF4y2Ba

DRV/RTV和LPV/RTV预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}早胎龄(GW20)。gydF4y2Ba

在GW20, CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}DRV和LPV值分别为47和49.5 l/h(计算自term CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}通过调整两个胎龄间胎盘表面积的变化)。这些值超过了孕龄胎盘血流量(27.5 l/h)，产生了灌注受限CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}．CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}在GW20时，根据该胎龄胎盘P-gp丰度的下降进行调整(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)，结果比GW38时的相应值(DRV和LPV分别为367和617 l/h)低40%。在调整其他母胎生理和药代动力学参数的胎龄后，m-f PBPK模型预测胎儿DRV和LPV UV血浆AUCs分别为GW38时的43%和38%。相比之下，DRV的母体血浆AUC没有变化，而LPV在GW20时的AUC略高于GW38时的1.15倍(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)．这些变化预测了胎儿K的DRV和LPVgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}GW20时的值分别为0.11和0.07(分别为GW38时的69%和64%)。gydF4y2Ba

M-f PBPK model predictions of DRV or LPV steady-state plasma drug concentrations at GW20 after administration of (A–C) 600/100 mg oral DRV/RTV twice daily or (D–F) 400/100 mg oral LPV/RTV twice daily. (B and C) Fetal plasma DRV C_max and AUC_0-12 at GW20 were 45% and 43% of that at GW38 (Fig. 3, D1 and D2), whereas maternal plasma DRV C_max and AUC_0-12 at GW20 (A and C) were approximately the same as that at GW38 (Fig. 3, B1 and B2), indicating that both P-gp efflux and passive diffusion clearance affect fetal rather than maternal DRV exposure. These values yielded DRV K_p,uu of 0.11 at GW20 versus K_p,uu of 0.16 at GW38. (B, inset, and C) DRV UV/MP ratio at GW20 was 41% of that at GW38 (Fig. 3, E1 and E2). (E and F) Fetal plasma LPV C_max and AUC_0-12 at GW20 were 41% and 38% of that at GW38 (Fig. 4, C1 and C2), whereas maternal plasma LPV C_max and AUC_0-12 at GW20 (D and F) were only modestly (1.12- and 1.15-fold, respectively) higher than at GW38 (Fig. 4, B1 and B2). These values yielded LPV K_p,uu = 0.07 at GW20 vs. K_p,uu of 0.11 at GW38. (E, inset, and F) LPV UV/MP ratio at GW20 was 29% of that at GW38 (Fig. 4, D1 and D2).

" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">

图6所示。gydF4y2Ba

M-f PBPK模型预测了(A-C) 600/100 mg口服DRV/RTV每日两次或(D-F) 400/100 mg口服LPV/RTV每日两次后，GW20时DRV或LPV稳态血药浓度。(B和C)胎儿血浆DRVgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}和AUCgydF4y2Ba_{他一直gydF4y2Ba}GW20时和GW38时分别为45%和43% (gydF4y2Ba图3 D1和D2gydF4y2Ba)，而母体血浆DRV CgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}和AUCgydF4y2Ba_{他一直gydF4y2Ba}GW20时(A和C)与GW38时(gydF4y2Ba图3,B1和B2gydF4y2Ba)，表明P-gp外流和被动扩散清除都影响胎儿，而不是母亲的DRV暴露。这些值产生DRV KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}GW20比K的0.11gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}在GW38处为0.16。(B，插图和C) GW20时DRV UV/MP比为GW38时的41% (gydF4y2Ba图3 E1和E2gydF4y2Ba)．(E、F)胎儿血浆LPVgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}和AUCgydF4y2Ba_{他一直gydF4y2Ba}GW20时分别为GW38时的41%和38% (gydF4y2Ba图4,C1和C2gydF4y2Ba)，而产妇血浆LPV CgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}和AUCgydF4y2Ba_{他一直gydF4y2Ba}在GW20时(D和F)仅略高于GW38时(分别为1.12-和1.15倍)(gydF4y2Ba图4,B1和B2gydF4y2Ba)．这些值产生LPV KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}GW20 vs. K = 0.07gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}在GW38处为0.11。(E，插图和F) GW20时的LPV - UV/MP比为GW38时的29% (gydF4y2Ba图4,D1和D2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

使用我们的m-f PBPK模型，我们成功地预测和验证了胎儿被动通过胎盘的药物暴露(gydF4y2Ba张和Unadkat, 2017gydF4y2Ba)．然而，孕妇经常服用胎盘转运体排出的药物。我们之前已经证明，REF方法可以成功预测基于转运蛋白的清除和药物的组织浓度(gydF4y2Ba石田等，2018gydF4y2Ba；gydF4y2BaKumar等人，2018年gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2BaSachar等人，2020年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba斯托利等人，2021年gydF4y2Ba)．同样，我们在这里确定了我们的ER-REF方法，结合我们的m-f PBPK模型，是否可以预测胎儿暴露于胎盘转运体运输的药物。我们选择使用胎盘P-gp转运蛋白作为我们的模型转运蛋白来验证这一假设，因为在胎盘中表达的所有转运蛋白中，它可以说是调节胎儿药物分布的最重要的转运蛋白。这是因为它在人类胎盘中含量很高(gydF4y2BaMathias等人，2005年gydF4y2Ba；gydF4y2BaJoshi等，2016gydF4y2Ba；gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)，并可运输各种市面上售卖的药物(gydF4y2Ba辛克尔和杨克，2003年gydF4y2Ba)．事实上，孕妇服用的许多药物(如抗生素、心脏药物、止吐剂、艾滋病毒药物)都是由胎盘P-gp排出体外的。在这里，使用ER-REF方法，结合我们的m-f PBPK模型，我们首次成功预测了胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}通过人类胎盘运输的药物。此外，我们预测的胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}经定期观察数据验证。虽然我们更愿意在几个胎龄时对我们的预测进行验证，但由于无法获得除足月外孕龄的UV和MP数据，这样的验证是不可能的。gydF4y2Ba

我们的ER-REF方法有意地结合了几个元素来提高我们在K方面的成功gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}预测。首先，我们使用转染的MDCK细胞系，内源性犬P-gp被敲除。因此，我们测量了ER并预测了胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}内源性犬类P-gp活性并不会混淆。其次，我们测量了hMDR1-MDCK中的P-gp丰度gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}因此，我们的REF没有被细胞传代数之间的体外转运蛋白丰度差异所混淆(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．第三，使用与体内胎盘组织相同的方法对体外P-gp丰度进行定量(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)，因此在确定REF时最大限度地减少偏差(由于蛋白质组量化的实验室间差异性)。第四，我们选择研究对给定转运蛋白(即p -糖蛋白)具有选择性的药物。因此，胎盘中其他转运蛋白(如BCRP)的存在并没有使观察到的或预测的活体胎儿K混淆gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．事实上，我们发现ACS并不是BCRP的底物(在hABCG2-MDCKII细胞中ER < 2;gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba)．而且，文献数据表明pi、DRV和LPV也不太可能是BCRP的底物(gydF4y2BaAgarwal等人，2007年gydF4y2Ba；Konig等人，2010)。第五，这些药物都不可能在胎盘中被显著代谢，这也会混淆对体内K的解释gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．这四种药物主要由CYP3A代谢，这种酶的胎盘丰度和活性相对较低(gydF4y2BaMyllynen等，2009gydF4y2Ba；gydF4y2BaPasanen 1999gydF4y2Ba；gydF4y2BaMyllynen等人，2007gydF4y2Ba)．除CYP3A外，DEX和BET也可被11代谢gydF4y2BaβgydF4y2Ba-羟类固醇脱氢酶-2酶存在于胎盘中，尽管这种代谢的速度和程度相对于CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}和CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}较低(例如，在胎盘微粒体体外6小时内代谢的DEX/BET约10%-15%)(gydF4y2Ba布兰福德和墨菲，1977年gydF4y2Ba；gydF4y2BaMurphy等人，2007年gydF4y2Ba)．第六，我们确认了Transwell分析中ACS药物的ER与浓度无关(在2-250 μ M范围内)。由于DRV和LPV的溶解度低(分别为16和3 μ M;)，在大范围的浓度范围内进行类似的研究是不可行的。因此，在Transwell分析中，我们选择了所有四种药物的最低浓度，通过我们的分析方法可以量化(DEX/BET/DRV为2 μ M, LPV为1 μ M)。尽管据报道RTV是一种P-gp抑制剂，但根据报道的与DRV或LPV一起给药时药物的体内血浆浓度，RTV在体内抑制胎盘P-gp的可能性非常小。最高报告产妇血浆RTV未结合CgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}为13 nM (gydF4y2BaStek等，2015gydF4y2Ba)(100毫克，每日两次)，远远低于报道的最低RTV ICgydF4y2Ba_50gydF4y2BaP-gp [240 nM (gydF4y2Ba维米尔等人，2016gydF4y2Ba)]。此外，在体内的数据(gydF4y2BaGimenez等人，2004年gydF4y2Ba)也支持低剂量RTV不太可能抑制人类大脑P-gp (gydF4y2BaTayrouz等，2001gydF4y2Ba)或老鼠(gydF4y2BaHuisman等人，2001年gydF4y2Ba；gydF4y2BaGimenez等人，2004年gydF4y2Ba)．因此，在测定hMDR1-MDCK中DRV或LPV ER时gydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}细胞，RTV未添加到供体隔室。第七，有趣的是，虽然体内KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}通过与RTV(一种有效的肠道CYP3A抑制剂)共给药时获得的数据，结合妊娠期2倍诱导的肝脏CYP3A4 (gydF4y2BaHebert等人，2008年gydF4y2Ba)进入m-f PBPK模型，并没有导致PI的母体间隙按比例增加2倍。相反，增长相当温和:DRV是1.1倍，LPV是1.5倍。观察到这一现象的原因可能是由于RTV (gydF4y2BaKirby等人，2011年gydF4y2Ba)．在我们的m-f PBPK中加入这种抑制，可以观察到母体清除率分别增加1.2倍和1.4倍(gydF4y2Ba无花果。2,罪犯gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba3,罪犯gydF4y2Ba)．最后，我们对K的预测gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}是基于UV/MP值，即从多个母胎组合中获得的值，而不是仅基于UV值。这是因为母体血浆浓度的显著个体间差异性会导致UV - C-T谱的显著个体间差异性。然而，当使用UV/MP值时，这种可变性会大大减轻。gydF4y2Ba

我们的体外研究结果证实了先前的数据(gydF4y2BaUeda等人，1992gydF4y2Ba；gydF4y2BaCrowe和Tan, 2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba普拉萨德和Unadkat, 2015gydF4y2Ba)所有四种药物都是中度至极好的P-gp底物[食品和药物管理局定义为在P-gp过表达细胞系中>2的流出比率(美国食品和药物管理局，2017)](gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．正如预期的那样，由于DEX和BET是外泌体，它们在p -gp过表达细胞系中的流出比例和相应的预测胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}没有显著差异(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)，与它们在体内的相似K一致gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}(手稿在印刷中，anshchenko, Milad和Unadkat)。根据这些数据，估计在体内fgydF4y2Ba_{t, P-gpgydF4y2Ba}DEX和BET分别为0.52和0.50。LPV显示较高的ER(因此，较低的ER- ref预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}或者，更高的fgydF4y2Ba_{t, P-gpgydF4y2Ba})比DRV (gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．因此，我们的体外预测(与DRV和LPV在体内K一致)gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}观察;gydF4y2Ba无花果。3,E-FgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba4, E-FgydF4y2Ba，分别)表明与DRV相比，足月胎儿LPV暴露较低。此外，胎盘P-gp药物外排导致胎儿对所有四种药物暴露的减少(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}< 1;gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)与相应的胎儿暴露(KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}= 1)如果只假设药物在胎盘被动扩散。gydF4y2Ba

平均ER-REF预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}与体内K的估计值吻合良好至极好gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}，显示ER-REF方法的成功(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．DEX和BET在体内KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}被ER-REF方法适度高估。这一成功增强了我们使用ER-REF方法预测早期孕龄胎儿药物暴露的信心。这一点很重要，因为许多药物(如DRV、LPV)在妊娠早期和/或整个妊娠期间给孕妇服用。事实上，我们的m-f PBPK模型预测在GW20时胎儿暴露于DRV或LPV较低(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)．这一发现是定义药物经胎盘通过的两种清除过程相互作用的结果(gydF4y2Baeq。4gydF4y2Ba)．另一种说法是CL的比值gydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}和CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}这决定了KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}的药物。虽然在GW20时每克胎盘的P-gp丰度高于足月，因为GW20时胎盘尺寸小于足月，但在GW20时整个胎盘的P-gp丰度也低于足月。与足月相比，GW20时胎盘P-gp的大小和总含量都导致CL的下降gydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}相比于CL的下降(↓80%，由于胎盘表面积较低)gydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}(↓40%，由于总P-gp丰度较低)，导致体内K预测值较低gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}剂量为GW20的药物不幸的是，由于缺乏观察到的紫外线数据，预测的胎儿药物暴露在GW20无法得到验证。尽管如此，这些预测证明了我们的m-f PBPK模型在预测早期孕龄胎儿药物暴露的能力。gydF4y2Ba

我们的研究有几个局限性。首先，LPV K的验证gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}具有挑战性，因为母胎数据有很大的变异性。因此，我们求助于使用之前发表的popk模型预测。当有更多适合PBPK建模的药物的数据时(这类数据集的标准在之前出版的稿件、Anoshchenko、Milad和Unadkat中有描述)，我们将能够更有信心地验证我们的模型和更多的P-gp底物。其次，基于ER-REF预测K，我们适度高估了DEX UV/MP比值剖面gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}值(gydF4y2Ba补充图4 dgydF4y2Ba)．这种过度预测可能是由于在精确估计其K所需的一段时间内缺乏观察到的UV/MP值gydF4y2Ba_{p, uu,gydF4y2Ba}胎盘中P-gp或BCRP或代谢以外的外排转运蛋白的参与。第三，我们不能预测胎儿在张等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba阿卜杜勒贾利勒等人，2019年gydF4y2Ba)．此外，GW13前缺乏已建立的母-胎盘血液循环(gydF4y2BaChang等，2018gydF4y2Ba)(限制整个药物对胎儿的获取)，将模型的应用限制在妊娠的第二和第三个月。gydF4y2Ba

尽管怀孕期间使用药物的比率很高[约80%的孕妇使用至少一种药物(gydF4y2Ba脚手架迪等，2017gydF4y2Ba)]，市场上90%的药物仍然缺乏对这一人群的用药指导，使母亲和胎儿都成为“毒品孤儿”。尽管我们对怀孕期间母亲接触药物(及其变化)有一定了解(gydF4y2Ba安德森,2005gydF4y2Ba；gydF4y2BaHebert等人，2008年gydF4y2Ba；gydF4y2BaAbduljalil等，2012gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba)，但对于胎儿药物暴露则不是这样，这与胎儿药物疗效和毒性有关。这项研究首次解决了这一卫生保健知识方面的重大差距，即开发了一种成功预测胎儿接触药物的方法，无论这些药物是否被运输。由于孕妇处方的所有药物的足月UV/MP数据并不容易获得，而且由于开展此类研究在后勤和伦理上具有挑战性，我们的方法提供了一种预测胎儿暴露于药物的方法，无论药物是否通过胎盘扩散或被运输。此外，加上我们之前量化过的胎盘转运蛋白丰度(gydF4y2Baanshchenko等人，2020年gydF4y2Ba)，这种ER-REF方法可用于预测胎龄(而非足月)胎儿对胎盘输送药物的暴露(如图所示为GW20)。我们的ER-REF标度方法可以很容易地适用于多种胎盘转运蛋白的底物(例如，P-gp和/或BCRP)，正如之前在转运蛋白介导的药物摄取和分配到不同器官时所显示的那样(gydF4y2Ba特拉帕等，2016gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba石田等，2018gydF4y2Ba；gydF4y2BaKumar等人，2018年gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba；gydF4y2BaSachar等人，2020年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba斯托利等人，2021年gydF4y2Ba)．总之，我们的研究提供了一个前瞻性预测不同胎龄胎儿药物暴露的工具，以帮助评估与母亲给药相关的潜在胎儿益处和风险。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}hABCG2-MDCKII细胞;Maharao博士和Sachar博士帮助建立Transwell试验;戴尔·威廷顿和斯科特·埃德加协助质谱分析;和华盛顿大学孕期药物滥用药代动力学(UWPKDAP)项目进行信息讨论。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

参与研究设计:gydF4y2BaAnoshchenko、Storelli Unadkat。gydF4y2Ba

进行实验:gydF4y2BaAnoshchenko。gydF4y2Ba

执行数据分析:gydF4y2BaAnoshchenko Storelli。gydF4y2Ba

撰写或参与撰写手稿的:gydF4y2BaAnoshchenko、Storelli Unadkat。gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

收到了gydF4y2Ba2021年5月10日。gydF4y2Ba
接受gydF4y2Ba2021年7月20日。gydF4y2Ba

这项工作得到了比尔和梅琳达·盖茨基金会[INV-006678]和美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所[Grant P01 DA032507]的支持。gydF4y2Ba
所有作者声明无利益冲突。gydF4y2Ba
https://doi.org/10.1124/dmd.121.000538gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba 这篇文章有补充材料可在gydF4y2Bawww.3tejia.comgydF4y2Ba．gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

一个gydF4y2Ba: 顶舱gydF4y2Ba
美国陆军和空军交易服务处gydF4y2Ba: 绝对平均折叠误差gydF4y2Ba
ACSgydF4y2Ba: 产前皮质类固醇gydF4y2Ba
AUCgydF4y2Ba: 曲线下面积gydF4y2Ba
BgydF4y2Ba: 基底室gydF4y2Ba
BCRPgydF4y2Ba: 乳腺癌抵抗蛋白gydF4y2Ba
打赌gydF4y2Ba: 倍他米松gydF4y2Ba
CIgydF4y2Ba_{90％gydF4y2Ba}: 在第5百分位和第95百分位之间的90%置信区间gydF4y2Ba
CLgydF4y2Ba_{int, PD,胎盘gydF4y2Ba}: 固有胎盘被动扩散间隙gydF4y2Ba
CLgydF4y2Ba_{int, P-gp胎盘gydF4y2Ba}: 体内p -gp介导的胎盘外排清除gydF4y2Ba
C-T概要gydF4y2Ba: 药物血药浓度-时间曲线gydF4y2Ba
敏捷gydF4y2Ba: 地塞米松gydF4y2Ba
DRVgydF4y2Ba: 内gydF4y2Ba
呃gydF4y2Ba: 流出比率gydF4y2Ba
呃gydF4y2Ba_{P-gpgydF4y2Ba}: P-gp-mediated流出比率gydF4y2Ba
ER-REFgydF4y2Ba: 流出比相对表达因子gydF4y2Ba
fgydF4y2Ba_{t, P-gpgydF4y2Ba}: p -糖蛋白运输的药物的一部分gydF4y2Ba
吉瓦gydF4y2Ba: 妊娠周gydF4y2Ba
hABCG2-MDCKIIgydF4y2Ba: 过表达人ABCG2的犬肾细胞II [BCRP]gydF4y2Ba
艾滋病毒gydF4y2Ba: 人类immunodefficiency病毒gydF4y2Ba
hMDR1-MDCKgydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}: 含有过表达人多药耐药蛋白1 [P-gp]和敲除犬类P-gp的Madin-Darby犬肾II细胞gydF4y2Ba
是gydF4y2Ba: 内部标准gydF4y2Ba
kgydF4y2Ba_{一个gydF4y2Ba}: 吸收速率常数gydF4y2Ba
KgydF4y2Ba_pgydF4y2Ba: 分配系数gydF4y2Ba
KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}: 的分配系数gydF4y2Ba
质/女士gydF4y2Ba: 液相色谱-串联质谱法gydF4y2Ba
LPVgydF4y2Ba: lopinavirgydF4y2Ba
LYgydF4y2Ba: 路西法黄色gydF4y2Ba
MDCKgydF4y2Ba: Madin-Darby犬肾gydF4y2Ba
m-f PBPK模型gydF4y2Ba: 基于母胎生理的药代动力学模型gydF4y2Ba
国会议员gydF4y2Ba: 母亲的等离子体gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba_{应用程序gydF4y2Ba}: 明显的磁导率gydF4y2Ba
πgydF4y2Ba: HIV蛋白酶抑制剂gydF4y2Ba
PKgydF4y2Ba: 药代动力学gydF4y2Ba
PopPKgydF4y2Ba: 群体药代动力学gydF4y2Ba
pzgydF4y2Ba: 哌唑嗪gydF4y2Ba
QNDgydF4y2Ba: 奎尼丁gydF4y2Ba
裁判gydF4y2Ba: 相对表达的因素gydF4y2Ba
退货gydF4y2Ba: 例如gydF4y2Ba
SYTgydF4y2Ba: 合胞体滋养层gydF4y2Ba
tgydF4y2Ba_{滞后gydF4y2Ba}: 滞后时间gydF4y2Ba
关税配额gydF4y2Ba: tariquidargydF4y2Ba
紫外线gydF4y2Ba: 脐静脉gydF4y2Ba

这是一篇开放获取的文章gydF4y2BaCC BY Attribution 4.0国际许可gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

↵gydF4y2Ba
1. AbduljalilgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. FurnessgydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 约翰逊gydF4y2BaTNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. Rostami-HodjegangydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. SoltanigydF4y2BaHgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba）gydF4y2Ba正常妊娠期间随着孕龄的解剖、生理和代谢变化:基于生理的药代动力学建模所需参数的数据库gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国PharmacokinetgydF4y2Ba51gydF4y2Ba：gydF4y2Ba365gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba396gydF4y2Ba10.2165 / 11597440-000000000-00000gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. AbduljalilgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. JameigydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. 约翰逊gydF4y2BaTNgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba）gydF4y2Ba基于胎儿生理的药代动力学模型:关于胎儿器官生长和组成的系统信息gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国PharmacokinetgydF4y2Ba58gydF4y2Ba：gydF4y2Ba235gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba262gydF4y2Ba10.1007 / s40262 - 018 - 0685 - ygydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. AbduljalilgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. PansarigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. JameigydF4y2Ba米gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba使用基于生理的药代动力学模型预测产妇药代动力学:评估妊娠期间CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4酶活性纵向变化的影响gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ Pharmacokinet PharmacodyngydF4y2Ba47gydF4y2Ba：gydF4y2Ba361gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba383gydF4y2Ba10.1007 / s10928 - 020 - 09711 - 2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 阿加瓦尔gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 朋友gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. 密特拉gydF4y2Ba正义与发展党gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba）gydF4y2BaP-gp和MRP2都介导蛋白酶抑制剂洛匹那韦的转运gydF4y2Ba．gydF4y2BaInt J制药gydF4y2Ba339gydF4y2Ba：gydF4y2Ba139gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba147gydF4y2Ba10.1016 / j.ijpharm.2007.02.036gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 安德森gydF4y2BaGDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba）gydF4y2Ba妊娠诱导的药代动力学变化:基于机制的方法gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国PharmacokinetgydF4y2Ba44gydF4y2Ba：gydF4y2Ba989gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1008gydF4y2Ba10.2165 / 00003088-200544100-00001gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. AnoshchenkogydF4y2BaOgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 普拉萨德gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. NeradugommagydF4y2BaNKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 王gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 毛gydF4y2Ba问gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba用定量靶向蛋白质组学测定胎龄依赖性胎盘转运蛋白的丰度gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba48gydF4y2Ba：gydF4y2Ba735gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba741gydF4y2Ba10.1124 / dmd.120.000067gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. ArumugasaamygydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 岩石gydF4y2BaKDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 郭gydF4y2BaCYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 贝尔gydF4y2BaTLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. 费雪gydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba胎盘屏障的微生理系统gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba161 - 162gydF4y2Ba：gydF4y2Ba161gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba175gydF4y2Ba10.1016 / j.addr.2020.08.010gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 比灵顿gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. SalphatigydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 跳gydF4y2Ba盲肠gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 楚gydF4y2BaXgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 埃弗斯gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. BurdettegydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. RowbottomgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 赖gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. 肖gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. 汉弗莱斯gydF4y2Ba工作组gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba）gydF4y2Ba通过定量靶向蛋白质组学测定人血脑屏障药物转运蛋白丰度的个体间和区域差异gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba106gydF4y2Ba：gydF4y2Ba228gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba237gydF4y2Ba10.1002 / cpt.1373gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 布兰福德gydF4y2Ba在gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba
2. 墨菲gydF4y2Ba是gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba1977gydF4y2Ba）gydF4y2Ba人胎盘对强的松龙、地塞米松、倍他米松和皮质醇的体外代谢gydF4y2Ba．gydF4y2Ba我是产科医生吗gydF4y2Ba127gydF4y2Ba：gydF4y2Ba264gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba267gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. BoffitogydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 产生gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. 山gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba）gydF4y2Ba达鲁那韦/利托那韦800/100 mg每日一次treatment-naïve和有经验的患者的药代动力学、疗效和安全性[发表的修正见gydF4y2Ba艾滋病毒中国试验gydF4y2Ba(2009)gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］gydF4y2Ba．gydF4y2Ba艾滋病毒中国试验gydF4y2Ba9gydF4y2Ba：gydF4y2Ba418gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba427gydF4y2Ba10.1310 / hct0906 - 418gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 常gydF4y2Ba连续波gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. WakelandgydF4y2Ba正义与发展党gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. ParastgydF4y2Ba毫米gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba）gydF4y2Ba滋养层细胞谱系规范、分化及其受氧张力的调节gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ性gydF4y2Ba236gydF4y2Ba：gydF4y2BaR43gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaR56gydF4y2Ba10.1530 /乔- 17 - 0402gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. ColbersgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. GreupinkgydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. LitjensgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 汉堡gydF4y2BaDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. 罗素gydF4y2Ba成品gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba）gydF4y2Ba妊娠期达鲁那韦/利托那韦药代动力学的生理学建模gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国PharmacokinetgydF4y2Ba55gydF4y2Ba：gydF4y2Ba381gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba396gydF4y2Ba10.1007 / s40262 - 015 - 0325 - 8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
1. ColbersgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 甚gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 伊万诺维奇gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. KabeyagydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 霍金斯gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. GingelmaiergydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. 泰勒gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 外gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. SadiqgydF4y2Ba圣gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. Van der不可或缺gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba等gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba潘纳网络gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba达鲁那韦在hiv -1感染孕妇体内的药代动力学gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ Antimicrob ChemothergydF4y2Ba70gydF4y2Ba：gydF4y2Ba534gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba542gydF4y2Ba10.1093 /江淮/ dku400gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 他gydF4y2BaTRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. UriengydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. CapparelligydF4y2Ba电动汽车gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 最好的gydF4y2BaBMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. BuranabanjasateangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. LimtrakulgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. RawangbangydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. SabsanonggydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. TreluyergydF4y2BaJMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. 若丹gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba妊娠后期体重和遗漏剂量对洛匹那韦标准剂量和增加的洛匹那韦/利托那韦浓度的影响gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ Antimicrob ChemothergydF4y2Ba70gydF4y2Ba：gydF4y2Ba217gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba224gydF4y2Ba10.1093 /江淮/ dku367gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 克罗gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba
2. 棕褐色gydF4y2Ba我gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba）gydF4y2Ba口服和吸入皮质类固醇:p -糖蛋白(ABCB1)介导的外排的差异gydF4y2Ba．gydF4y2BaToxicol:杂志gydF4y2Ba260gydF4y2Ba：gydF4y2Ba294gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba302gydF4y2Ba10.1016 / j.taap.2012.03.008gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 埃朗gydF4y2BaJJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. FeinberggydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 凯斯勒gydF4y2Ba哈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 霍洛维茨gydF4y2BaHWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 威特gydF4y2Ba医学博士gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 杜丽莎gydF4y2BaFFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. 惠勒gydF4y2Ba达gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 之后gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. MildvangydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. YangcogydF4y2BaBGgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba）gydF4y2Ba每日一次与每日两次洛匹那韦/利托那韦用于抗逆转录病毒初治hiv阳性患者:一项48周随机临床试验gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ感染说gydF4y2Ba189gydF4y2Ba：gydF4y2Ba265gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba272gydF4y2Ba10.1086/380799gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 法伽gydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. TreluyergydF4y2BaJMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. IllamolagydF4y2BaSMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. PressiatgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 他gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. ValadegydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. 曼德布洛特gydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. LechedanecgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. 戴gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. 布兰奇gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba人群方法分析艾滋病毒感染孕妇口服洛匹那韦和全剂量洛匹那韦的药代动力学及剂量调整的后果gydF4y2Ba．gydF4y2BaAntimicrob代理ChemothergydF4y2Ba59gydF4y2Ba：gydF4y2Ba5727gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5735gydF4y2Ba10.1128 / AAC.00863-15gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. GimenezgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 费尔南德斯gydF4y2BaCgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. MabondzogydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba）gydF4y2BaHIV蛋白酶抑制剂通过血脑屏障的运输以及与流出蛋白、p -糖蛋白和多药耐药蛋白的相互作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba获得性免疫缺陷综合征gydF4y2Ba36gydF4y2Ba：gydF4y2Ba649gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba658gydF4y2Ba10.1097 / 00126334-200406010-00001gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 赫伯特gydF4y2Ba曼氏金融gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 东方国家的人gydF4y2BaTRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 科比gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 卡尔gydF4y2BaDBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 布坎南gydF4y2Ba毫升gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 卢瑟福gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. ThummelgydF4y2Ba柯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 什拜因gydF4y2BaDPgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
9. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba）gydF4y2Ba妊娠对CYP3A和p糖蛋白活性的影响，通过咪达唑仑和地高辛的处理来测量:华盛顿大学的一个专门研究中心gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba84gydF4y2Ba：gydF4y2Ba248gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba253gydF4y2Ba10.1038 / clpt.2008.1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 豪氏威马gydF4y2Ba太gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. SmitgydF4y2BaJWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 威尔特郡gydF4y2Ba人力资源gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. HoetelmansgydF4y2BaRMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. BeijnengydF4y2BaJHgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. SchinkelgydF4y2Ba啊gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba）gydF4y2Bap糖蛋白限制了沙喹那韦的口服有效性、脑和胎儿穿透，即使是高剂量的利托那韦gydF4y2Ba．gydF4y2Ba摩尔杂志gydF4y2Ba59gydF4y2Ba：gydF4y2Ba806gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba813gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 石田gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. UllahgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 托斯gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. JuhaszgydF4y2BaVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba）gydF4y2Ba利用三明治培养的大鼠肝细胞、转运蛋白表达细胞系和定量蛋白质组学成功预测瑞舒伐他汀在体内的肝胆清除率和肝浓度gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba46gydF4y2Ba：gydF4y2Ba66gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba74gydF4y2Ba10.1124 / dmd.117.076539gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. JoshigydF4y2BaAAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. VaidyagydF4y2Ba党卫军gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 圣皮埃尔gydF4y2BaMVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 费奥多尔gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. DesinogydF4y2Ba柯gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. NyandegegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. AudusgydF4y2Ba吉隆坡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
9. 是个混蛋gydF4y2Ba点gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba）gydF4y2Ba胎盘ABC转运蛋白:生物学影响和药学意义gydF4y2Ba．gydF4y2Ba制药ResgydF4y2Ba33gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2847gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2878gydF4y2Ba10.1007 / s11095 - 016 - 2028 - 8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 柯gydF4y2BaABgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. NallanigydF4y2BaSCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 赵gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. Rostami-HodjegangydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba）gydF4y2Ba预测孕妇CYP3A代谢药物处置的PBPK模型:验证和识别CYP3A诱导部位gydF4y2Ba．gydF4y2BaCPT药物计量学系统药典gydF4y2Ba1gydF4y2Ba：gydF4y2Bae3gydF4y2Ba10.1038 / psp.2012.2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 柯gydF4y2BaABgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. NallanigydF4y2BaSCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 赵gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. Rostami-HodjegangydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba）gydF4y2Ba扩大PBPK模型，预测孕妇通过多种CYP酶(包括CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19)清除药物的倾向gydF4y2Ba．gydF4y2Ba临床药典gydF4y2Ba77gydF4y2Ba：gydF4y2Ba554gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba570gydF4y2Ba10.1111 / bcp.12207gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 科比gydF4y2BaBJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 科利尔gydF4y2Ba交流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. KharaschgydF4y2Ba艾德gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 惠廷顿gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. ThummelgydF4y2Ba柯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba）gydF4y2BaHIV蛋白酶抑制剂的复杂药物相互作用1:利托那韦或奈非那韦对细胞色素p4503a的失活、诱导和抑制gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba39gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1070gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1078gydF4y2Ba10.1124 / dmd.110.037523gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
1. 康尼锡gydF4y2BaSKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 赫尔佐格gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. TheilegydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. ZembruskigydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. HaefeligydF4y2Ba我们gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. 维斯gydF4y2BaJgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba）gydF4y2Ba药物转运体对沙奎那韦和达鲁那韦细胞耐药性的影响gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ Antimicrob ChemothergydF4y2Ba65gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2319gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2328gydF4y2Ba10.1093 /江淮/ dkq324gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 库马尔gydF4y2Ba基于“增大化现实”技术gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 普拉萨德gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. BhattgydF4y2BaDKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. MathialagangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. VarmagydF4y2BaMVSgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba）gydF4y2Ba在体内到体外的转运蛋白介导的肾脏清除外推:相对表达因子和相对活性因子的方法gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba49gydF4y2Ba：gydF4y2Ba470gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba478gydF4y2Ba10.1124 / dmd.121.000367gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 库马尔gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 阴gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 比灵顿gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 普拉萨德gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 棕色（的）gydF4y2BaCDAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 王gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
7. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba）gydF4y2Ba合并OCT2质膜表达和膜电位在二甲双胍肾分泌物清除的ivve中的重要性gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba46gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1441gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1445gydF4y2Ba10.1124 / dmd.118.082313gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 马赛厄斯gydF4y2BaAAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. HittigydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba）gydF4y2Bap -糖蛋白和乳腺癌抵抗蛋白在不同胎龄人胎盘中的表达gydF4y2Ba．gydF4y2BaAm J Physiol Regul Integr Comp PhysiolgydF4y2Ba289gydF4y2Ba：gydF4y2BaR963gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaR969gydF4y2Ba10.1152 / ajpregu.00173.2005gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 墨菲gydF4y2Ba已经gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. FittockgydF4y2BaRJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. ZarzyckigydF4y2BaPKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. DelahuntygydF4y2Ba毫米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 史密斯gydF4y2BaRgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. 克利夫顿gydF4y2Ba六世gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba）gydF4y2Ba人胎盘对合成类固醇的代谢gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胎盘gydF4y2Ba28gydF4y2Ba：gydF4y2Ba39gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba46gydF4y2Ba10.1016 / j.placenta.2005.12.010gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. MurtaghgydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 其他的gydF4y2BaLJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 官窑瓷器gydF4y2BaKBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 邱gydF4y2Ba上海gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 杰克逊gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 帕特尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. LawlergydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 麦当劳gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. 勒布朗gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. AvramovicgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba）gydF4y2Ba妊娠期达鲁那韦/利托那韦治疗性药物监测gydF4y2Ba．gydF4y2Ba小红伞其他gydF4y2Ba24gydF4y2Ba：gydF4y2Ba229gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba233gydF4y2Ba10.3851 / IMP3291gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. MyllynengydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. ImmonengydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. KummugydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
4. VahakangasgydF4y2BaKgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba）gydF4y2Ba药物代谢酶和转运蛋白在人胎盘和胎儿组织中的发育表达gydF4y2Ba．gydF4y2Ba专家意见药物甲氧苄毒理学gydF4y2Ba5gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1483gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1499gydF4y2Ba10.1517 / 17425250903304049gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. MyllynengydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. PasanengydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. VahakangasgydF4y2BaKgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba）gydF4y2Ba异种生物制剂在人胎盘中的命运与作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba专家意见药物甲氧苄毒理学gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba：gydF4y2Ba331gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba346gydF4y2Ba10.1517 / 17425255.3.3.331gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. PasanengydF4y2Ba米gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba）gydF4y2Ba药物代谢在人胎盘中的表达与调控亚博体育appgydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba38gydF4y2Ba：gydF4y2Ba81gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba97gydF4y2Ba10.1016 / s0169 - 409 x (99) 00008 - 3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 彼得森gydF4y2BaMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 国家gydF4y2BaRLgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 阿什利gydF4y2BaJJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
4. 麦克布莱德gydF4y2Ba工作组gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba1980gydF4y2Ba）gydF4y2Ba倍他米松胎盘转移gydF4y2Ba．gydF4y2Ba欧洲临床药典gydF4y2Ba18gydF4y2Ba：gydF4y2Ba245gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba247gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 普拉萨德gydF4y2BaBgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba
2. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba药物运输比例(ft)的概念，特别强调脑血屏障流出中枢神经系统和抗逆转录病毒药物gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba97gydF4y2Ba：gydF4y2Ba320gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba323gydF4y2Ba10.1002 / cpt.72gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 罗素gydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 卡彭特gydF4y2Ba兆瓦gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 艾克塔gydF4y2Ba女士gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. LagattutagydF4y2Ba特遣部队gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. EgoringydF4y2Ba乔丹gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2007gydF4y2Ba）gydF4y2Ba母体血液、脐带血、胎盘和母乳中的甲磺酸伊马替尼及其代谢物浓度gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ PerinatolgydF4y2Ba27gydF4y2Ba：gydF4y2Ba241gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba243gydF4y2Ba10.1038 / sj.jp.7211665gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 萨查尔gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 库马尔gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. GormsengydF4y2Ba信用证gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 芒克gydF4y2BaOLgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba使用定量蛋白质组学的相对表达因子方法成功预测正电子发射断层扫描成像的人类二甲双胍肝脏吸收清除gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba48gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1210gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1216gydF4y2Ba10.1124 / dmd.120.000156gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. ScaffidigydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 摩尔gydF4y2BaBWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. -凯兰gydF4y2Ba晶澳gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba）gydF4y2Ba作为药物孤儿的孕妇:一项全球注册的妊娠药物干预临床试验调查gydF4y2Ba．gydF4y2Ba问卷gydF4y2Ba124gydF4y2Ba：gydF4y2Ba132gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba140gydF4y2Ba10.1111 / 1471 - 0528.14151gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. SchinkelgydF4y2Ba啊gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba
2. JonkergydF4y2BaJWgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2003gydF4y2Ba）gydF4y2BaATP结合盒(ABC)家族的哺乳动物药物外排转运体概述gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物输送gydF4y2Ba55gydF4y2Ba：gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba29gydF4y2Ba10.1016 / s0169 - 409 x (02) 00169 - 2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
1. Scholler-GyuregydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. KakudagydF4y2BaTNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. WitekgydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. AkumagydF4y2Ba上海gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. De SmedtgydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. SpittaelsgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. VynckegydF4y2BaVgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
8. HoetelmansgydF4y2BaRMgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba）gydF4y2Ba艾曲维拉和洛匹那韦/利托那韦熔体挤压制剂单独和联合在健康hiv阴性志愿者体内的稳态药代动力学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba53gydF4y2Ba（2）：gydF4y2Ba202gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba210gydF4y2Ba10.10.1177/0091270012445205gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. SekargydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. Spinosa-GuzmangydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. De PaepegydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 史蒂文斯gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. TomakagydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 德波夫gydF4y2Ba米gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
7. HoetelmansgydF4y2BaRMgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba）gydF4y2Ba多剂量达鲁那韦联合低剂量利托那韦在轻中度肝损伤患者中的药代动力学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国PharmacokinetgydF4y2Ba49gydF4y2Ba：gydF4y2Ba343gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba350gydF4y2Ba10.2165 / 11530690-000000000-00000gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. SekargydF4y2BaVJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. LefebvregydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 德波夫gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. VangeneugdengydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. HoetelmansgydF4y2BaRMgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba）gydF4y2Ba达鲁那韦/利托那韦和酮康唑在hiv健康志愿者体内的药代动力学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba临床药典gydF4y2Ba66gydF4y2Ba：gydF4y2Ba215gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba221gydF4y2Ba10.1111 / j.1365-2125.2008.03191.xgydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 谢菲尔德gydF4y2BaJSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 西格尔gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. MirochnickgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 海涅gydF4y2BaRPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 阮gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 伯格曼gydF4y2Ba吉隆坡gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. 萨维奇gydF4y2BaRMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 长gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. 杜利gydF4y2Ba柯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
10. NesingydF4y2Ba米gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba）gydF4y2Ba设计药物试验:孕妇的考虑gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国感染说gydF4y2Ba59gydF4y2Ba（gydF4y2Ba5 7gydF4y2Ba)：gydF4y2BaS437gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaS444gydF4y2Ba10.1093 / cid / ciu709gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. StekgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 最好的gydF4y2BaBMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 王gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. CapparelligydF4y2Ba电动汽车gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. BurchettgydF4y2BaSKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. KreitchmanngydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. RungruengthanakitgydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. 他gydF4y2BaTRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. MofensongydF4y2BaLMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. 史密斯gydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba达鲁那韦每日一次与每日两次在hiv感染孕妇中的药代动力学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba获得性免疫缺陷综合征gydF4y2Ba70gydF4y2Ba：gydF4y2Ba33gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba41gydF4y2Ba10.1097 / QAI.0000000000000668gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. StorelligydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. AnoshchenkogydF4y2BaOgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
3. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba）gydF4y2Ba利用蛋白质组学相关表达因子方法成功预测人脑P-gp底物的Kp,uugydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba10.1002 / cpt.2227gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. StorelligydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 比灵顿gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 库马尔gydF4y2Ba基于“增大化现实”技术gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
4. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba阿尔茨海默病人血脑屏障p -糖蛋白和其他药物转运体的丰度:一项定量靶向蛋白质组学研究gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba10.1002 / cpt.2035gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. TayrouzgydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. GanssmanngydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 丁gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. KlingmanngydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. AderjangydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. BurhennegydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. HaefeligydF4y2Ba我们gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
8. MikusgydF4y2BaGgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba）gydF4y2Ba利托那韦增加洛哌丁胺血浆浓度，没有证据表明p糖蛋白参与gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba70gydF4y2Ba：gydF4y2Ba405gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba414gydF4y2Ba10.1067 / mcp.2001.119212gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. TrapagydF4y2Ba体育gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. BelovagydF4y2BaEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 价钱一样gydF4y2Ba莱托gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 斯科特gydF4y2Ba做gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. Steyn说gydF4y2BaSJgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba）gydF4y2Ba基于脑渗透的综合生理药代动力学模型的见解gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ制药科学gydF4y2Ba105gydF4y2Ba：gydF4y2Ba965gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba971gydF4y2Ba10.1016 / j.xphs.2015.12.005gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. TrapagydF4y2Ba体育gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 长盛gydF4y2Ba医学博士gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 刘gydF4y2Ba泰gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 赌gydF4y2BaTTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 毛雷尔gydF4y2BaTSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 帕特尔gydF4y2Ba数控gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. 西gydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
8. UmlandgydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
9. 卡洛gydF4y2BaAAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
10. 冯gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba）gydF4y2Ba血脑屏障关键转运蛋白活性的体内外推gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba47gydF4y2Ba：gydF4y2Ba405gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba411gydF4y2Ba10.1124 / dmd.118.083279gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. TsueigydF4y2BaSEgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 彼得森gydF4y2BaMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 阿什利gydF4y2BaJJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 麦克布莱德gydF4y2Ba工作组gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. 摩尔gydF4y2BaRGgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba1980gydF4y2Ba）gydF4y2Ba合成糖皮质激素的分配。2产妇使用地塞米松gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba28gydF4y2Ba：gydF4y2Ba88gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba98gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 田gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. OhtsukigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. KamiiegydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
4. 寺崎gydF4y2BaTgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba）gydF4y2Ba血脑屏障(BBB)药物蛋白质组学:基于血脑屏障转运蛋白浓度、体外固有转运活性和小鼠血浆和大脑中游离组分，重建11种p -糖蛋白底物在体内大脑的分布gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国药典公司gydF4y2Ba339gydF4y2Ba：gydF4y2Ba579gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba588gydF4y2Ba10.1124 / jpet.111.184200gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 田gydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 和歌山gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. OhtsukigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. 千叶gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 咸宁gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. 石井gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
7. 寺崎gydF4y2BaTgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2014gydF4y2Ba）gydF4y2Ba血脑屏障药物蛋白质组学重建食蟹猴体内p糖蛋白底物的脑分布gydF4y2Ba．gydF4y2Ba美国药典公司gydF4y2Ba350gydF4y2Ba：gydF4y2Ba578gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba588gydF4y2Ba10.1124 / jpet.114.214536gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 建筑师gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 冈gydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 平井伯昌gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. TanigawaragydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 火箭gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
6. KiokagydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
7. KomanogydF4y2BaTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
8. 有何利gydF4y2BaRgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba1992gydF4y2Ba）gydF4y2Ba人p糖蛋白可以运输皮质醇、醛固酮和地塞米松，但不运输孕酮gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba267gydF4y2Ba：gydF4y2Ba24248gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24252gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
美国食品和药物管理局gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba体外代谢和转运体介导的药物-药物相互作用研究:行业指南(FDA)。gydF4y2Ba马里兰州银泉gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 维米尔gydF4y2BaLMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. IsringhausengydF4y2BaCDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 奥美gydF4y2BaBWgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
4. 巴克利gydF4y2BaDBgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba）gydF4y2Ba酮康唑及其替代临床CYP3A4/5抑制剂作为药物转运体抑制剂的评价:酮康唑、利托那韦、克拉霉素和伊曲康唑对13种临床相关药物转运体的体外作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba44gydF4y2Ba：gydF4y2Ba453gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba459gydF4y2Ba10.1124 / dmd.115.067744gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 瓦格纳gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 赵gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. AryagydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. MullickgydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. StrublegydF4y2BaKgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. 非盟gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba）gydF4y2Ba基于生理的药代动力学模型，用于预测内在和外在因素对达若那韦或洛匹那韦与利托那韦联合用药的影响gydF4y2Ba．gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba57gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1295gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1304gydF4y2Ba10.1002 / jcph.936gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 张gydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. FarooqgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. 普拉萨德gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. grepgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
5. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba）gydF4y2Ba基于HepaRG细胞和人肝细胞的体内CYP3A活性的孕龄依赖性诱导预测gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba43gydF4y2Ba：gydF4y2Ba836gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba842gydF4y2Ba10.1124 / dmd.114.062984gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 张gydF4y2BaZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
2. 帝国gydF4y2BaMZgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
3. Patilea-VranagydF4y2Ba胃肠道gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
4. WedagederagydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
5. 而高华gydF4y2BalgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
6. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba）gydF4y2Ba基于母体-胎儿生理的新药代动力学模型I的开发:通过模拟和敏感性分析洞察决定胎儿药物暴露的因素gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba45gydF4y2Ba：gydF4y2Ba920gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba938gydF4y2Ba10.1124 / dmd.117.075192gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
↵gydF4y2Ba
1. 张gydF4y2BaZgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba
2. UnadkatgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
（gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba）gydF4y2Ba基于母胎生理的新药代动力学模型II:被动胎盘通透性药物模型的验证gydF4y2Ba．gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba45gydF4y2Ba：gydF4y2Ba939gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba946gydF4y2Ba10.1124 / dmd.116.073957gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba

主菜单gydF4y2Ba

用户菜单gydF4y2Ba

搜索gydF4y2Ba

利用蛋白质组学相关表达因子方法和PBPK建模与模拟成功预测人类胎儿暴露于p糖蛋白底物药物gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

运输化验用化学品和试剂“，gydF4y2Ba

Transwell运输试验的细胞培养gydF4y2Ba

Transwell运输试验gydF4y2Ba

药物和标记的定量gydF4y2Ba

体外流出率的测定gydF4y2Ba

胎儿K的预测gydF4y2Bap, uugydF4y2Ba来自使用ER-REF方法的体外研究gydF4y2Ba

hMDR1-MDCK中P-gp丰度的量化gydF4y2BacP-gpKOgydF4y2Ba细胞和REF的测定gydF4y2Ba

胎儿K值的估计gydF4y2Bap, uugydF4y2Ba利用观察到的活体数据gydF4y2Ba

非妊娠人群DRV和LPV的PBPK模型优化。gydF4y2Ba

妊娠人群DRV (GW34和GW38)和LPV (GW38) m-f PBPK模型的验证gydF4y2Ba

优化GW38时DRV和LPV的胎胎盘PK参数以估计体内胎儿KgydF4y2Bap, uugydF4y2Ba．gydF4y2Ba

预测孕早人群中DRV和LPV的药代动力学(第20周;GW20)gydF4y2Ba

预测的统计分析与验证gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

hdr1 - mdck Transwell法测定DEX、BET、DRV和LPV的ERgydF4y2BacP-gp KOgydF4y2Ba或hABCG2-MDCKII细胞。gydF4y2Ba

估计在体内胎儿KgydF4y2Bap, uugydF4y2Ba使用m-f PBPK模型得到。gydF4y2Ba

胎儿KgydF4y2Bap, uugydF4y2Ba使用ER-REF方法。gydF4y2Ba

DRV/RTV和LPV/RTV预测KgydF4y2Bap, uugydF4y2Ba早胎龄(GW20)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

在这个问题上gydF4y2Ba

预测人类胎儿药物接触P-gp底物gydF4y2Ba

引用管理器格式gydF4y2Ba

预测人类胎儿药物接触P-gp底物gydF4y2Ba

跳转到节gydF4y2Ba

相关文章yabo88官方下载gydF4y2Ba

被……gydF4y2Ba

更多信息请参阅本TOC部分gydF4y2Ba

类似的文章yabo88官方下载gydF4y2Ba

导航gydF4y2Ba

更多的信息gydF4y2Ba

ASPET其他期刊gydF4y2Ba

胎儿K的预测gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}来自使用ER-REF方法的体外研究gydF4y2Ba

hMDR1-MDCK中P-gp丰度的量化gydF4y2Ba^{cP-gpKOgydF4y2Ba}细胞和REF的测定gydF4y2Ba

胎儿K值的估计gydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}利用观察到的活体数据gydF4y2Ba

优化GW38时DRV和LPV的胎胎盘PK参数以估计体内胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}．gydF4y2Ba

hdr1 - mdck Transwell法测定DEX、BET、DRV和LPV的ERgydF4y2Ba^{cP-gp KOgydF4y2Ba}或hABCG2-MDCKII细胞。gydF4y2Ba

估计在体内胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}使用m-f PBPK模型得到。gydF4y2Ba

胎儿KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}使用ER-REF方法。gydF4y2Ba

DRV/RTV和LPV/RTV预测KgydF4y2Ba_{p, uugydF4y2Ba}早胎龄(GW20)。gydF4y2Ba