跳过主要内容gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba

主菜单gydF4y2Ba

  • 首页gydF4y2Ba
  • yabo88官方下载
    • 最新一期gydF4y2Ba
    • 快进gydF4y2Ba
    • 最新文章yabo88官方下载gydF4y2Ba
    • 存档gydF4y2Ba
  • 信息gydF4y2Ba
    • 说明作者gydF4y2Ba
    • 提交一份手稿gydF4y2Ba
    • 常见问题gydF4y2Ba
    • 为用户gydF4y2Ba
    • 使用条款和条件gydF4y2Ba
    • 权限gydF4y2Ba
  • 亚搏软件
  • ag亚博网站
    • ag亚博网站
    • RSS提要gydF4y2Ba
  • 亚博8
  • 反馈gydF4y2Ba
  • 其他出版物gydF4y2Ba
    • 亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba
    • 药理学与实验治疗学杂志gydF4y2Ba
    • 分子药理学gydF4y2Ba
    • 药理评价gydF4y2Ba
    • 药理学研究与展望gydF4y2Ba
    • ASPETgydF4y2Ba

用户菜单gydF4y2Ba

  • ag亚博网站
  • 登录gydF4y2Ba
  • 我的购物车gydF4y2Ba

搜索gydF4y2Ba

  • 亚搏开户网址
亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba
  • 其他出版物gydF4y2Ba
    • 亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba
    • 药理学与实验治疗学杂志gydF4y2Ba
    • 分子药理学gydF4y2Ba
    • 药理评价gydF4y2Ba
    • 药理学研究与展望gydF4y2Ba
    • ASPETgydF4y2Ba
  • ag亚博网站
  • 登录gydF4y2Ba
  • 我的购物车gydF4y2Ba
亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba

亚搏开户网址

  • 首页gydF4y2Ba
  • yabo88官方下载
    • 最新一期gydF4y2Ba
    • 快进gydF4y2Ba
    • 最新文章yabo88官方下载gydF4y2Ba
    • 存档gydF4y2Ba
  • 信息gydF4y2Ba
    • 说明作者gydF4y2Ba
    • 提交一份手稿gydF4y2Ba
    • 常见问题gydF4y2Ba
    • 为用户gydF4y2Ba
    • 使用条款和条件gydF4y2Ba
    • 权限gydF4y2Ba
  • 亚搏软件
  • ag亚博网站
    • ag亚博网站
    • RSS提要gydF4y2Ba
  • 亚博8
  • 反馈gydF4y2Ba
  • 在Facebook上访问dmdgydF4y2Ba
  • 在Twitter上关注dmdgydF4y2Ba
  • 在LinkedIn上关注ASPETgydF4y2Ba
研究文章gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba
开放获取gydF4y2Ba

原代人肝细胞球体作为研究低肝清除率药物化合物的体外工具gydF4y2Ba

茱莉亚RiedegydF4y2Ba,gydF4y2BaBirgit m . WollmanngydF4y2Ba,gydF4y2Ba埃莫顿gydF4y2Ba和gydF4y2Ba马格努斯Ingelman-SundberggydF4y2Ba
亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba 2021年7月,gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba (7)gydF4y2Ba 501 - 508;gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.120.000340gydF4y2Ba
茱莉亚RiedegydF4y2Ba
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院生理学和药理学教研室(j.r., m.i.s);挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院精神药理学中心(b.m.w., E.M.)gydF4y2Ba
  • 在谷歌Scholar上找到作者gydF4y2Ba
  • 在PubMed上找到这个作者gydF4y2Ba
  • 在这个网站上搜索这个作者gydF4y2Ba
Birgit m . WollmanngydF4y2Ba
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院生理学和药理学教研室(j.r., m.i.s);挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院精神药理学中心(b.m.w., E.M.)gydF4y2Ba
  • 在谷歌Scholar上找到作者gydF4y2Ba
  • 在PubMed上找到这个作者gydF4y2Ba
  • 在这个网站上搜索这个作者gydF4y2Ba
埃莫顿gydF4y2Ba
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院生理学和药理学教研室(j.r., m.i.s);挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院精神药理学中心(b.m.w., E.M.)gydF4y2Ba
  • 在谷歌Scholar上找到作者gydF4y2Ba
  • 在PubMed上找到这个作者gydF4y2Ba
  • 在这个网站上搜索这个作者gydF4y2Ba
马格努斯Ingelman-SundberggydF4y2Ba
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院生理学和药理学教研室(j.r., m.i.s);挪威奥斯陆Diakonhjemmet医院精神药理学中心(b.m.w., E.M.)gydF4y2Ba
  • 在谷歌Scholar上找到作者gydF4y2Ba
  • 在PubMed上找到这个作者gydF4y2Ba
  • 在这个网站上搜索这个作者gydF4y2Ba
  • 文章gydF4y2Ba
  • 数据与数据gydF4y2Ba
  • 信息和指标gydF4y2Ba
  • eLettersgydF4y2Ba
  • PDFgydF4y2Ba
加载gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

描述候选药物的药代动力学特性是药物开发过程中的一项重要任务。过去,肝微粒体和原代悬浮肝细胞已被广泛用于这一目的,但它们相对较短的稳定性限制了此类体外系统对代谢转化率低的药物化合物的适用性。在目前的研究中,我们使用三维原代人肝细胞球状体来预测7种低到中度清除的药物在人体内的肝脏清除情况。我们的研究结果表明,肝细胞球形细胞在长时间的孵育过程中维持其在体内的表型,可监测母体药物耗尽7天。相反,通过聚集肝细胞球形细胞来增加相对代谢能力的尝试会导致球形细胞立即融合,随后肝细胞去分化过程,这表明聚集方法在定量药代动力学研究中的适用性有限。用单个球体孵育得到的肝脏清除率值与临床参考数据密切相关,7种药物中有6种预测误差在3倍以内,平均和绝对平均误差分别为0.57和1.74。总之,肝细胞球形模型能够准确预测缓慢代谢的药物化合物的肝脏清除率,并为确定新药候选药物的药代动力学特性以及药代动力学机制研究提供了有价值的工具。gydF4y2Ba

重要性声明gydF4y2Ba传统的体外系统往往不能预测肝脏对缓慢代谢的药物化合物的清除。目前的研究表明,初级人肝细胞球形细胞能够提供准确的肝清除率预测药物化合物的低清除率和中清除率。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

适当的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特性对于选择候选药物和避免药物开发项目的后期失败至关重要。因此,在药物发现的早期阶段,新的化学实体通常要进行体外高通量ADME筛选,以识别和消除具有不良药代动力学特性(如半衰期短和生物利用度差)的化合物。在先导物优化过程中,药物化学家进一步提高了先导物的代谢稳定性和其他药动学性质(gydF4y2BaObach等人,1997年gydF4y2Ba;gydF4y2BaKratochwil等人,2017年gydF4y2Ba).因此,大量进入临床前开发的化合物在代谢稳定性分析中表现出低或无周转,通常在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸存在的情况下使用肝微粒体进行代谢稳定性分析(gydF4y2BaDi和Obach, 2015gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

尽管延长代谢稳定性是一种非常理想的药代动力学属性,允许每日一次给药方案,但在后期的临床前开发中,这种低清除化合物的特性对ADME科学家来说是极具挑战性的。因为用于筛选试验的普通体外系统不再适用。临床前测试进一步受到以下事实的挑战:不仅代谢缓慢的化合物,而且非氧化代谢(例如,尿苷5 ' -二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的II期结合反应)和肝脏代谢以外的途径(例如,通过微粒体筛选方法优选转运体介导的通透性或肝外代谢(gydF4y2BaArgikar等人,2016年gydF4y2Ba).例如,通过添加相应的辅助因子,可以在微粒体孵育中覆盖尿苷5 ' -二磷-葡萄糖醛酸转移酶介导的代谢,而微粒体组分缺乏胞质酶,同样不适用于具有低(限速)主动和/或被动渗透性的化合物(gydF4y2BaKusuhara和Sugiyama, 2009年gydF4y2Ba;gydF4y2BaCamenisch 2016gydF4y2Ba).原发性肝细胞的使用可以在一定程度上满足这些挑战,因为他们表达整个肝摘要酶和转运蛋白,然而主要的肝细胞迅速de-differentiate悬挂或二维单层培养和酶和转运蛋白的活性开始减少几小时(gydF4y2BaDi和Obach, 2015gydF4y2Ba).对于体外代谢清除率低的药物化合物,这个时间太短,无法充分消耗母体药物化合物,从而实现可靠的内在清除率(CL)gydF4y2BaintgydF4y2Ba)估计(gydF4y2Ba陈等人,2013年gydF4y2Ba;gydF4y2BaKratochwil等人,2017年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

最近,三维球形培养的原代人肝细胞已经建立,允许培养表型稳定的肝细胞数周(gydF4y2BaLin and Chang, 2008gydF4y2Ba;gydF4y2BaMessner et al., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba贝尔等人,2016年gydF4y2Ba).本实验室广泛的特性研究表明,原发性人肝细胞球形细胞随时间的推移保持其形态、活力、肝细胞功能和药物代谢酶活性,与体内肝细胞非常相似(gydF4y2Ba贝尔等人,2016年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaVorrink等人,2017年gydF4y2Ba).此外,我们已经成功地将肝细胞球体应用于肝毒性筛选和机制研究以及肝脏疾病的建模(gydF4y2Ba亨德里克斯等人,2016年gydF4y2Ba;gydF4y2BaKozyra等人,2018年gydF4y2Ba;gydF4y2BaVorrink等人,2018年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba亨德里克斯等人,2019年gydF4y2Ba;gydF4y2BaHurrell等人,2020年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

在本研究中,我们建立了初级人肝细胞球形细胞作为一种新的体内外推(IVIVE)工具,用于预测低和中循环药物的肝脏清除。肝细胞球形细胞功能验证后,CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba测定了不同细胞色素P450 (P450)酶代谢的7种中、低清除率药物中的7种,并与临床参考数据进行了比较。此外,从细胞形态、肝细胞功能、肝药物代谢酶和转运蛋白的表达等方面研究了汇集单个球体增强代谢能力的作用。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

细胞培养gydF4y2Ba

低温保存的原代人肝细胞取自美国的BioreclamationIVT或法国的KalyCell。肝细胞的供体信息综述于gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba.肝细胞按照制造商的说明解冻,肝细胞球体如前所述生成(gydF4y2Ba贝尔等人,2016年gydF4y2Ba).简单地说,来自个体供体的肝细胞被接种在含有2 mM的培养基中[Williams' E培养基(Life Technologies, Thermo Fisher Scientific)]gydF4y2BalgydF4y2Ba-谷氨酰胺,100单位/mL青霉素,100 μg/mL链霉素,100 nM地塞米松,5.5 μg/mL转铁蛋白,6.7 ng/mL亚硒酸钠,10%胎牛血清],96孔超低附着板(美国康宁),每孔1500活细胞密度。第5天细胞聚集后,用无血清培养基替代培养基,第7天开始接触药物。gydF4y2Ba

Media-Loss化验gydF4y2Ba

体外CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba7种药物的低清除率[阿哌沙班(CYP3A4)、卡马西平(CYP3A4)、氯氮平(CYP1A2)、奥氮平(CYP1A2)]和中清除率[去甲替林(CYP2D6)、利培酮(CYP2D6)、文拉法辛(CYP2D6/CYP2C19)]持续7天。肝细胞球形细胞置于含有1 μM阿哌沙班、1 μM卡马西平、1 μM氯氮平、0.1 μM去甲替林、1 μM奥氮平、0.01 μM利培酮或1 μM文拉法辛的无血清培养基中,37℃,5% COgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在潮湿的培养箱中。名义药物浓度至少比报道的Michaelis-Menten常数(Km)低10倍(gydF4y2Ba环等,1996gydF4y2Ba;gydF4y2BaLinnet和Olesen, 1997年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba福格曼等人,1999年gydF4y2Ba;gydF4y2BaVenkatakrishnan等人,1999年gydF4y2Ba;gydF4y2BaYasui-Furukori等,2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba卡扎利等人,2003年gydF4y2Ba;gydF4y2BaWang et al., 2010gydF4y2Ba),以避免药物代谢酶饱和(gydF4y2BaObach 2001gydF4y2Ba).所有孵育过程中DMSO浓度均调整为0.2%。去甲替林、利培酮和文拉法辛只在供体C进行研究,该供体C被鉴定为CYP2D6广泛代谢物(gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba).在指定的时间点(10分钟、4小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时和168小时),从3口井中提取40 μL培养基,用240 μL含内标物(0.5 μM apixaban-d)的乙腈进行池化和淬灭gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba(加拿大多伦多化学研究公司),0.5 μM卡马西平dgydF4y2Ba8gydF4y2Ba(加拿大多伦多化学研究公司),0.5 μM [gydF4y2Ba13gydF4y2BaC,gydF4y2Ba2gydF4y2BaHgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba-氯氮平(Alsachim,法国),0.05 μMgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba盐酸(多伦多研究化学品,加拿大),0.5 μM奥氮平dgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba(CDN同位素,加拿大),0.005 μM利培酮dgydF4y2Ba4gydF4y2Ba,或0.5 μM D, l -文拉法辛- DgydF4y2Ba6gydF4y2Ba(加拿大多伦多化学研究公司))。经过一个冻融循环后,样品以14000 ×的速度离心gydF4y2BaggydF4y2Ba超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)测定上清液中药物浓度。gydF4y2Ba

UPLC-MS / MS分析gydF4y2Ba

使用样品制备程序和经验证的用于治疗药物监测的UPLC-MS/MS仪器对试验药物进行分析。样品与等量含内标液的冷乙腈/甲醇(90:10)混合5秒,−20℃冷冻10分钟,3100 ×离心gydF4y2BaggydF4y2Ba在2°C下保存10分钟。样品注入BEH Shield RP18色谱柱(1.7µm, 1.0 × 100 mm;以乙腈-乙酸铵缓冲液(10 mM, pH 4.8)为流动相梯度,在Acquity UPLC系统(Waters)上以0.2 mL/min的流速洗脱。分析物浓度的测定使用Quattro Premier质谱仪(Waters),该质谱仪在正电喷雾电离多反应监测模式下操作,使用每种化合物的选定过渡。从含有各自化合物的工作溶液中制备校准标准品和质量控制样品,并根据试验药物调整UPLC梯度。分析分析的性能符合美国食品和药物管理局规定的一般要求,所有分析物的日内和日间误差和不精密度均小于15%。gydF4y2Ba

体外清除数据的处理gydF4y2Ba

体外CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba(μL / min / 10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba从母细胞药物耗尽的线性阶段根据gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba(gydF4y2BaObach等人,1997年gydF4y2Ba):gydF4y2Ba嵌入式图像gydF4y2Ba kgydF4y2BaegydF4y2Ba(h)为消去率常数,表示剩余母药ln转化百分数随孵育时间线性回归的斜率。肝细胞和肝脏重量的缩放因子取自gydF4y2Ba史密斯等人(2008gydF4y2Ba),gydF4y2Ba戴维斯和莫里斯(1993)gydF4y2Ba),分别。通过确定培养基中初始时间点(即应用给药溶液后10分钟)中代表无血清培养基中未结合初始药物浓度的母体药物浓度,考虑了孵育结合。gydF4y2Ba

肝器官间隙(CLgydF4y2BahgydF4y2Ba),用搅拌均匀的肝脏模型进行了预测gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba庞和罗兰,1977年gydF4y2Ba):gydF4y2Ba嵌入式图像gydF4y2Ba 问在哪里gydF4y2BahgydF4y2Ba肝血流(20.7 mL/min/kg)与fu是否一致gydF4y2BabgydF4y2Ba是血液中未结合的部分(gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba).临床药动学参数用于推导临床参考CLgydF4y2BahgydF4y2Ba中提供了数据及相应的文献参考gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba临床化学gydF4y2BahgydF4y2Ba这些值是根据总口服血浆清除率得出的,考虑到口服生物利用度和肾脏药物清除率的部分贡献,假设只有肝脏和肾脏药物清除率,并且如补充材料中所述,人体体重为70公斤。根据相应的肝提取比(EgydF4y2BahgydF4y2Ba) (EgydF4y2BahgydF4y2Ba= CLgydF4y2BahgydF4y2Ba/ QgydF4y2BahgydF4y2Ba)在人类中,低(CLgydF4y2BahgydF4y2Ba< 6.2 mL/min/kg)和中等肝清除率(6.2 < CL .gydF4y2BahgydF4y2Ba< 14.5 mL/min/kg)指EgydF4y2BahgydF4y2Ba< 0.3和0.3 < EgydF4y2BahgydF4y2Ba< 0.7,分别(gydF4y2BaBenet和Zia-Amirhosseini, 1995年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

使用f检验(GraphPad Prism 9.0.1, Suite, US)确定母体药物消耗随时间的统计学意义。浓度-时间曲线的斜率被认为显著非零,如果agydF4y2BaPgydF4y2Ba值<0.05。CL的准确性gydF4y2BahgydF4y2Ba通过计算平均折叠误差(AFE)和绝对平均折叠误差(AAFE)来评价预测结果gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba和gydF4y2Baeq。4gydF4y2Ba分别为:gydF4y2Ba嵌入式图像gydF4y2Ba 嵌入式图像gydF4y2Ba 其中pred和obs是预测和观察的CLgydF4y2BahgydF4y2Ba值,N为数据点个数。gydF4y2Ba

细胞活力gydF4y2Ba

根据制造商的说明,使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法(Promega),通过测定细胞ATP含量来评估肝细胞球形细胞的活力。用MicroBeta LumiJET 2460微平板计数器(Perkin Elmer)测量每个球体的发光。gydF4y2Ba

白蛋白分泌gydF4y2Ba

根据说明书使用人白蛋白ELISA试剂盒(Bethyl Laboratories)定量测定细胞培养基中白蛋白的浓度,以测定肝细胞球形细胞分泌白蛋白的情况。gydF4y2Ba

基因表达分析gydF4y2Ba

用Qiazol Lysis Reagent (Qiagen)分离总RNA。使用SuperScript III逆转录酶将RNA逆转录为cDNA,并使用TaqMan Universal mix和TaqMan探针进行反转录聚合酶链反应(gydF4y2Ba补充表3gydF4y2Ba)。数据分析使用2gydF4y2Ba——ΔΔCtgydF4y2Ba方法和塔塔结合蛋白作为管家基因。gydF4y2Ba

CYP3A4蛋白表达gydF4y2Ba

用RIPA Lysis and Extraction buffer (Thermo Fisher Scientific)添加cOmplete蛋白酶抑制剂(Roche, Switzerland)从肝细胞球形细胞中提取总蛋白。采用Bradford法测定蛋白含量,用10% Mini-PROTEAN TGX预制蛋白凝胶(Bio-Rad Laboratories)分离25µg蛋白,并转移到amershamextran膜(GE Healthcare Life Sciences, UK)上。用抗cyp3a4 (1:1000, Cypex, UK)和抗vinculin (1:10 000, Abcam, UK)孵育膜,然后用山羊抗兔IgG/辣根过氧化物酶(1:10 000,DAKO,丹麦)孵育膜,并使用Super Signal West Femto Chemiluminescent Substrate (Thermo Fisher Scientific, USA)进行观察。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

肝细胞球形细胞的活力和功能gydF4y2Ba

肝细胞球形细胞的表型和药物代谢酶活性在数周内保持不变(gydF4y2Ba贝尔等人,2016年gydF4y2Ba),使慢性药物暴露可用于肝毒性筛查和机制研究(gydF4y2BaVorrink等人,2018年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba亨德里克斯等人,2019年gydF4y2Ba).在代谢活性体外系统中进行慢性肝毒性试验,需要定期提供新的母体药物化合物以替代代谢药物的损失(即每2-3天接触一次药物)。然而,清除实验不允许定期改变培养基来定量监测母体药物的损失或代谢物的形成。特别是,对低清除率药物的调查需要在培养液改变之间的一般时间间隔之外延长培养数天。为了验证在缺乏定期营养供应的情况下持续的细胞活力和功能,我们对肝细胞球形的形态以及作为肝细胞功能标志的白蛋白的分泌进行了超过7天的监测。肝细胞球形的亮视野图像显示,在研究期间,细胞形态和球形大小没有变化(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba).此外,培养基中的白蛋白浓度随着时间的推移而稳定增加,表明所有供体的白蛋白产生和肝细胞功能均稳定(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba).供体A、B和C的平均白蛋白分泌率分别为19.9±3.4、23.3±7.5和12.0±5.0 pg/肝细胞/天,其中在体内的白蛋白分泌率为17.8 pg/肝细胞/天(gydF4y2Ba张等人,2015gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

Hepatocyte spheroids remain viable and functional during extended incubations. (A) Bright-field images of hepatocyte spheroids from donor A over the time course of 7 days. (B) Media concentration of albumin secreted by hepatocyte spheroids over 7 days. Data points represent mean values of quadruplicates ± S.D. The dashed line represents the albumin secretion rate in vivo [17.8 pg/hepatocyte/day (Jang et al., 2015)]. Δ, donor A; Ο, donor B; ⋄, donor C.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1所示。gydF4y2Ba
  • 下载图gydF4y2Ba
  • 在新选项卡中打开gydF4y2Ba
  • 下载演示文稿gydF4y2Ba
图1所示。gydF4y2Ba

肝细胞球形细胞在长时间的孵育过程中保持存活和功能。(A)供体A肝细胞球形7天的亮视野图像。(B) 7天内肝细胞球形分泌白蛋白的培养基浓度。虚线表示体内白蛋白分泌率[17.8 pg/hepatocyte/day (gydF4y2Ba张等人,2015gydF4y2Ba)]。Δ,捐赠;Ο,捐赠者B;⋄,捐赠者C。gydF4y2Ba

合并肝细胞球形中肝细胞表型的丧失gydF4y2Ba

为了增强肝细胞球形细胞的代谢能力以缩短试验时间,我们假设球形细胞的池化应增加母药的消耗以及代谢物的形成。虽然酶的数量在传统的体外系统如肝微粒体或肝细胞(gydF4y2BaObach 2001gydF4y2Ba;gydF4y2BaNordell等人,2013gydF4y2Ba),所提出的球形系统仅使用每个球形的1500-2000个肝细胞,以防止球形内缺氧的风险,这在较大的球形中是预期的(gydF4y2BaLin and Chang, 2008gydF4y2Ba).因此,我们试图增加细胞数量每孵化池10倍的肝细胞球状体(5球状体/ 50μL媒体而不是1球体/ 100μL媒体)在7天完成后球体形成postseeding和调查潜在的形态学变化和肝细胞功能随时间(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

Loss of hepatocellular phenotype in pooled hepatocyte spheroids. (A) Bright-field images of pooled hepatocyte spheroids from donor B over the time course of 7 days. (B) Albumin secretion of pooled hepatocyte spheroids over 7 days. Data points represent mean values of quadruplicates ± S.D. The dashed line represents the albumin secretion rate in vivo [17.8 pg/hepatocyte/day (Jang et al., 2015)]. (C) Cellular viability (total cellular ATP) of pooled hepatocyte spheroids over 7 days. Data points represent mean values of quadruplicates ± S.D. Δ, donor A; Ο, donor B; ⋄, donor C. (D) Fold change in mRNA expression (relative to day 0) of major hepatic P450 enzymes and uptake transporters in pooled hepatocyte spheroids during 7 days. Data points represent mean values of the measured fold change in mRNA expression in hepatocyte spheroids from donors A, B, C, and D. (E) Western blot of CYP3A4 and vinculin (loading control) in individual and pooled hepatocyte spheroids from donor D during 7 days.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2所示。gydF4y2Ba
  • 下载图gydF4y2Ba
  • 在新选项卡中打开gydF4y2Ba
  • 下载演示文稿gydF4y2Ba
图2所示。gydF4y2Ba

合并肝细胞球形中肝细胞表型丢失。(A)来自供体B的浓缩肝细胞球形7天的亮场图像。(B)合并肝细胞球形7天内白蛋白分泌。虚线表示体内白蛋白分泌率[17.8 pg/hepatocyte/day (gydF4y2Ba张等人,2015gydF4y2Ba)]。(C)合并肝细胞球形7天内的细胞活力(细胞总ATP)。数据点代表四重体±S.D. Δ的平均值,供体A;Ο,捐赠者B;⋄,供体C. (D) 7天期间,合并肝细胞球形中主要肝P450酶和摄取转运蛋白mRNA表达(相对于第0天)的变化幅度。数据点代表供体A、B、C和D肝细胞球形细胞中mRNA表达量变化倍数的平均值。(E) 7天内供体D肝细胞球形细胞中CYP3A4和vinculin的Western blot(负荷对照)。gydF4y2Ba

从亮场图像可以看出,肝细胞球形在聚集后24小时内形成松散的聚集物。48小时后,球体完全熔化,形成固体和紧密的聚集体(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba).与球体形态的变化相一致,与单个球体相比,聚集的球体中每个细胞的白蛋白分泌减少了约2倍(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba),从供体A、B和C汇集的球形细胞中估计的平均白蛋白分泌率分别为12.1±0.6、11.7±2.2和7.3±1.6 pg/肝细胞/天。相比之下,来自供体A和B的球形细胞在7天内细胞活力稳定,而来自供体C的球形细胞的ATP含量在7天内下降约40% (gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba).此外,在汇集7d后,分析肝脏主要P450酶和摄取转运蛋白的mRNA表达(gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba),表明CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP1A2 mRNA表达迅速下降。而CYP2C19、CYP2D6和有机阳离子转运体1 mRNA表达量下降不到2倍,而有机阴离子转运多肽1B1 mRNA表达量在7 d内未见变化。同样,CYP3A4作为P450的代表性酶,其蛋白表达在汇集球体后立即降低,Western blot几乎检测不到任何CYP3A4蛋白(gydF4y2Ba图2 egydF4y2Ba).相比之下,来自同一供体的CYP3A4蛋白表达在单个孔培养的球体中没有减少。gydF4y2Ba

体外CLgydF4y2BaintgydF4y2BaCL的培养和预测gydF4y2BahgydF4y2Ba

检验技术转移的可行性gydF4y2BahgydF4y2Ba预测:7种据报道肝清除率低至中等的试验药物与单个肝细胞球状体孵育,随时间推移监测母药的消失(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba).低清除率药物阿哌沙班、卡马西平、氯氮平和奥氮平(报道CLgydF4y2BahgydF4y2Ba在人体内的浓度为0.110 - 3.55 mL/min/kg,gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)与来自供体A、B和C的球状体孵育7天,不改变培养基,以便从孵育中充分去除母体药物。在所有三名供体的肝细胞球形中,四分之三的低清除率药物显著耗竭,浓度-时间分布如图gydF4y2Ba图3,模拟gydF4y2Ba.例外的是卡马西平,在所有供体的肝细胞球形中未检测到明显的母药耗损。虽然不显著,但在与来自供体a和C的肝细胞球形细胞孵育时,检测到母细胞药物浓度随时间的小幅度下降,获得的体外数据显示在gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba,但卡马西平被排除在随后的临床参考数据比较和进一步的统计检验之外。相比之下,在供体B中未观察到卡马西平耗尽(数据未显示),其浓度-时间曲线未被考虑为预测的CLgydF4y2BahgydF4y2Ba值了gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

Substrate depletion-time profiles in hepatocyte spheroids. (A-D) Depletion of compounds with low hepatic clearance in individual hepatocyte spheroids from donors A, B, and C. (E–G) Depletion of compounds with intermediate hepatic clearance in individual hepatocyte spheroids from donor C (data obtained in two independent experiments). Parent drug concentrations were quantified in cell culture media, and CLint was estimated from the linear phase of parent drug depletion as described in Materials & Methods. Data points represent mean values of duplicates ± S.D. Δ, donor A; O, donor B; ⋄ and □, donor C.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3所示。gydF4y2Ba
  • 下载图gydF4y2Ba
  • 在新选项卡中打开gydF4y2Ba
  • 下载演示文稿gydF4y2Ba
图3所示。gydF4y2Ba

肝细胞球形中底物消耗时间分布。(A- d)从供体A、B和C的单个肝细胞球形细胞中消耗低肝清除率化合物(E-G)从供体C的单个肝细胞球形细胞中消耗中度肝清除率化合物(数据来源于两次独立实验)。在细胞培养基中定量测定亲本药物浓度和CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba根据材料与方法中描述的母体药物耗竭的线性阶段估计。数据点为重复样本±S.D. Δ,供体A;O,捐赠者B;⋄和□,供体C。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
  • 内联视图gydF4y2Ba
  • 查看弹出gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

预测CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba和CLgydF4y2BahgydF4y2Ba数值和临床参考数据gydF4y2Ba

体外半衰期(tgydF4y2Ba1/2gydF4y2Ba)用[h]表示。清除率以[mL/min/kg]表示,参照血液消除。数据代表了在两个独立实验(去甲替林、利培酮、文拉法辛)中,使用来自供体A、B和C的肝细胞球形细胞(阿哌沙班、卡马西平、氯氮平、奥氮平)获得的平均值±S.D.或使用来自供体C的肝细胞球形细胞(去甲替林、利培酮、文拉法辛)获得的平均值±S.D.。临床CL文献参考gydF4y2BahgydF4y2Ba值提供于gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

此外,中间清除药物去甲替林、利培酮和文拉法辛(报道CLgydF4y2BahgydF4y2Ba在人体内的浓度为6.68 - 8.79 mL/min/kg,gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)在供体c肝细胞球形细胞中进行了研究。所有三种药物化合物都被高度多态性的CYP2D6酶(gydF4y2Ba福格曼等人,1999年gydF4y2Ba;gydF4y2BaVenkatakrishnan等人,1999年gydF4y2Ba;gydF4y2BaYasui-Furukori等,2001年gydF4y2Ba).便于与临床CL进行比较gydF4y2BahgydF4y2Ba参考数据,仅在供体C孵育,鉴定其具有CYP2D6广泛代谢物(野生型)基因型(gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba).与以前的孵育相似,随着时间的推移,所有三种测试化合物都观察到母药耗尽(gydF4y2Ba图3,eggydF4y2Ba),但其体外半衰期普遍明显低于所研究的低清除率药物(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba).因此,使用中间清除药物的孵育可以在3-4天后终止。gydF4y2Ba

接下来,我们执行CLgydF4y2BahgydF4y2Ba基于体外CL的预测gydF4y2BaintgydF4y2Ba,并将所得值与临床参考数据进行比较(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba).预测的CLgydF4y2BahgydF4y2Ba低清除率和中等清除率的值分别为0.434 ~ 1.64 mL/min/kg和3.00 ~ 5.59 mL/min/kg。与临床参考数据的直接比较表明,预测值与观测值之间存在密切的相关性,AFE为0.57,AAFE为1.74,排除卡马西平(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

Comparison of predicted and observed CLh data. Data points represent mean CLh values ± S.D. obtained using hepatocyte spheroids from donors A, B, and C (apixaban, clozapine, olanzapine) or mean CLh values of duplicates ± S.D. obtained using hepatocyte spheroids from donor C in two independent experiments (nortriptyline, risperidone, venlafaxine). The solid line is the line of unity and dotted lines represent 3-fold deviations. api, apixaban; clo, clozapine; nor, nortriptyline; ola, olanzapine; ris, risperidone; ven, venlafaxine.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4所示。gydF4y2Ba
  • 下载图gydF4y2Ba
  • 在新选项卡中打开gydF4y2Ba
  • 下载演示文稿gydF4y2Ba
图4所示。gydF4y2Ba

预测与观察的CL比较gydF4y2BahgydF4y2Ba数据。数据点代表平均CLgydF4y2BahgydF4y2Ba值±s.d,使用来自供体A、B和C(阿哌沙班、氯氮平、奥氮平)的肝细胞球形获得,或平均CLgydF4y2BahgydF4y2Ba在两次独立实验(去甲替林、利培酮、文拉法辛)中,使用供体C肝细胞球形细胞获得的重复±S.D.值。实线代表统一线,虚线代表三倍偏差。api, apixaban;克罗,氯氮平;也不是,去甲替林;ola,奥氮平;ris,利培酮;ven,文拉法辛。gydF4y2Ba

为了研究肝细胞球体合并后代谢活性的潜在变化,我们监测了供体A、B和C合并球体中低清除率药物阿哌沙班、卡马西平、氯氮平和奥氮平在7天内的消耗情况。与单个球体孵育相比,在所有混合球体孵育中,药物化合物从培养基中清除的程度更高(底物消耗时间曲线如所示)gydF4y2Ba补充图1gydF4y2Ba).然而,在考虑到肝细胞数量后,CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba来自汇集球体的数据较低,明显低估了大多数研究化合物的肝脏清除率。预测与观测的CL之间的褶皱偏差gydF4y2BahgydF4y2Ba数据范围为0.1 - 0.6,四种试验药物的AAFE增加到4.95 (gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

预期缓慢代谢药物的清除是特别具有挑战性的,因为一般的体外系统具有短期稳定性,不允许可靠地确定这些化合物的清除(gydF4y2BaDi和Obach, 2015gydF4y2Ba).在这里,我们建立了初级人肝细胞球形细胞作为一种新的IVIVE工具,用于预测具有低和中度代谢周转的化合物的肝脏清除。肝细胞球形细胞在7天内表现出表型稳定性,允许延长培养时间以量化培养基中母药的消失。使用这个实验装置,我们能够确定体外CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba并成功预测了这些化合物的肝脏清除率,与临床参考数据的偏差为3倍(AAFE为1.74)。gydF4y2Ba

对体外ADME测试系统的需求发生了根本性的变化,因为目前的药物研发计划从前所未有的化学空间产生了具有罕见物理化学性质的化合物(gydF4y2Ba屠等人,2013gydF4y2Ba).非氧化代谢和转运体介导的途径,如正弦摄取或肾和胆汁分泌,通常参与这些化合物的消除。通过使用更全面的体外系统,如原代肝细胞或胞质组分,这些过程可以很大程度上覆盖在谱分析中(gydF4y2BaSahi等人,2010年gydF4y2Ba).此外,已经开发了静态肝脏清除模型,如扩展清除模型,允许整合单个肝脏体外过程清除来预测人类肝脏药物清除(gydF4y2BaKusuhara和Sugiyama, 2009年gydF4y2Ba;gydF4y2BaCamenisch et al., 2015gydF4y2Ba).然而,对于代谢稳定性高的化合物的清除,不能在短期体外检测中进行评估,需要时间和成本密集型异速生长缩放方法(gydF4y2BaHutzler等人,2015年gydF4y2Ba).在目前的研究中,我们发现肝细胞球形细胞由于其长期稳定性有助于克服这些挑战(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),即使对于阿哌沙班等肝清除率低的化合物,也能充分耗尽母药(临床CLgydF4y2BahgydF4y2Ba= 0.6 mL / min /公斤)。试验药物卡马西平除外(临床CLgydF4y2BahgydF4y2Ba= 0.11 mL/min/kg),在孵育7天内未发现明显损失。尽管没有统计学意义,但随着时间的推移,卡马西平的少量消耗被观察到,这可能是由于代谢消除而不是卡马西平的细胞积累,考虑到细胞数量相对于培养基体积较小。例如,即使在高细胞-培养基药物浓度比(Kp)为100的情况下,细胞积累也只能解释0.33%的卡马西平从培养基中消失[基于2.2 μL/10的细胞体积gydF4y2Ba6gydF4y2Ba肝细胞(gydF4y2BaRiede等人,2017年gydF4y2Ba)]。然而,由于化学不稳定性而导致的母体药物耗竭一般不能排除。为了考虑非特异性化合物的损失,可以在肝细胞球体缺失的情况下进行额外的培养,以纠正测试化合物的潜在化学不稳定性。gydF4y2Ba

我们之前证明,球状培养的肝细胞在转录组和蛋白质组水平上维持了参与ADME的重要肝脏基因的表达,包括I期和II期药物代谢酶以及摄取和排出转运蛋白,模拟体内肝组织(gydF4y2Ba贝尔等人,2016年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba).尽管目前的研究不包括主要由非p450酶或(限速)转运体介导的渗透性消除的药物,但肝细胞球体有望为此类化合物提供同样准确的肝脏清除预测,使其成为制药公司有吸引力的工具。然而,肝细胞球体在药物发现环境中评估大量化合物代谢稳定性的适用性是有限的,除非能够常规获得适合球体自动形成和处理的机器人平台,以降低检测成本(gydF4y2Balucdon - villarin等人,2020年gydF4y2Ba).此外,肝细胞球形保留了肝细胞供体的表型和基因型(gydF4y2Ba贝尔等人,2016年gydF4y2Ba),对于研究特定突变(如多态药物代谢酶)或肝病(gydF4y2Ba普里尔等人,2019年gydF4y2Ba;gydF4y2BaHurrell等人,2020年gydF4y2Ba).因此,来自单个供体的肝细胞球状体不能反映群体的多样性,这将需要同时用多个球状体批次筛选药物化合物,而微粒体或肝细胞检测通常分别使用多达50和200个供体的混合材料(gydF4y2Ba泉等人,2017gydF4y2Ba).虽然肝细胞球形可以由多个供体肝细胞批次产生(gydF4y2BaKermanizadeh等人,2019年gydF4y2Ba),并不是每个平板肝细胞批都适合生产球形肝细胞,多个供体肝细胞批的使用需要仔细监测,以确保来自所有供体的肝细胞在球形肝细胞中平等合并和存活。由于这些限制,肝细胞球体在药物发现的高通量筛选分析中的应用仍然具有挑战性,然而,当标准体外系统失败时,它们可以被视为低周转的药物化合物的第二级方法。以及对具有复杂酶-转运体相互作用的化合物的表征和其他特制的机理研究。gydF4y2Ba

商业长期体外肝系统用于药代动力学研究的使用不断增加,最常用的是原代人肝细胞与基质细胞的微图共培养(MPCCs)。MPCC系统同样具有长期稳定性,并已成功用于低周转率化合物的IVIVE (gydF4y2Ba陈等人,2013年gydF4y2Ba;gydF4y2BaHultman等人,2016年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba梅原等,2020年gydF4y2Ba).这些研究总体上产生了相当的准确性,70%-92%的化合物被预测在3倍偏差内,而我们的球体模型预测86%的化合物在3倍偏差内。然而,必须指出的是,不同研究对化合物的选择是不同的。特别是,gydF4y2BaUmehara等人(2020gydF4y2Ba)包括一组不同的摄取转运体和非P450底物,而我们的化合物组由P450底物组成。为了直接比较肝细胞球形模型和MPCC模型的性能,需要对一组协调的化合物和相同的肝细胞批次进行面对面的比较。类似的,另一项最近的研究gydF4y2BaKanebratt等人(2021gydF4y2Ba)应用肝细胞球体预测低周转化合物的清除率。尽管引入了额外的经验标度因子来解释系统性的预测不足,但他们的研究实现了较少的准确预测,AFE和AAFE值分别为0.53和2.7,而我们的研究在没有使用经验标度因子的情况下,AFE和AAFE值分别为0.57和1.74。此外,本研究由gydF4y2BaKanebratt等人(2021gydF4y2Ba)表明,对于清除率较高的化合物,其清除率预测值与实际清除率之间的偏差趋势更明显,而这在我们的研究中并不明显。有趣的是,作者在每次孵育中汇集了三个球体,以增加代谢能力,并观察到可比较的CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba数据使用汇集和单个肝细胞球体。我们试图改善细胞与培养基的体积比,可显著降低CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba集合球体中的值(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba).对池化球体效果的随访调查显示,单个球体在24-48小时内合并,同时白蛋白分泌减少,主要肝脏药物代谢酶和摄取转运体mRNA表达减少,CYP3A4蛋白表达减少(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba).球体的融合可能引起细胞结构的重大重排,导致去分化和肝细胞表型的完全丧失。我们没有研究肝细胞表型是否随时间逆转(如正常球状形成时),然而,融合球状结构中心的肝细胞可能由于球状直径更大而无法获得足够的氧气和营养(gydF4y2BaLin and Chang, 2008gydF4y2Ba),并且容易受到细胞早期死亡的影响。因此,我们建议避免汇集球体,但执行与单个球体的长期孵育,以充分耗尽母药物。作为一种替代方案,可考虑采用集成微孔板(gydF4y2BaWassmer等人,2020年gydF4y2Ba).gydF4y2Ba

我们模型的良好性能可能是由于肝细胞球形细胞能够以体内速率连续分泌白蛋白(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba).培养基中白蛋白(或其他蛋白质)的存在被认为支持细胞摄取,这一过程称为蛋白质介导摄取。潜在的机制尚未完全理解,目前的假说已在其他地方进行了详细回顾(gydF4y2BaBowman和Benet, 2018年gydF4y2Ba;gydF4y2BaBteich等人,2019年gydF4y2Ba).不同意自由药物假说(gydF4y2Ba庞和罗兰,1977年gydF4y2Ba),不同的研究观察到,考虑到未结合药物浓度时,在血浆蛋白存在的情况下,细胞摄取率低于预期,而对于血浆蛋白结合程度较高的化合物,这种效应有所增加(gydF4y2Ba宫内等人,2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba波林和哈达德,2018年gydF4y2Ba;gydF4y2BaBowman等人,2019年gydF4y2Ba).此外,据报道,体外方法对药物清除的预测不足与血浆蛋白结合程度成正比(gydF4y2Ba梁等人,2020gydF4y2Ba).与这些观察结果一致,最近一项应用MPCC的研究报告了高白蛋白分泌率的肝细胞供体的清除预测(gydF4y2Ba达-席尔瓦等人,2018年gydF4y2Ba),很可能MPCC和球形模型都受益于整合白蛋白分泌。另一方面,随着时间的推移,白蛋白浓度的增加使固有清除率的估计复杂化,因为在培养过程中,介质中药物的未结合部分发生了变化。在本研究中,假设培养基中完全没有蛋白质,在应用给药溶液后不久,从测定板上清液中测定培养基中初始非结合药物浓度。7天后观察到培养基中的白蛋白浓度非常低,研究化合物的血浆蛋白结合度相当小(血浆中未结合的比例≥0.05),gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba),白蛋白对培养基中未结合的部分无影响,获得CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba对我们的数据集进行估计。为了解释具有大量血浆蛋白结合的药物白蛋白的时间依赖性增加,可以用未结合的白蛋白浓度(使用血浆蛋白结合数据估算)对培养基中测量的药物浓度进行校正。gydF4y2Ba

总之,我们证明,在没有培养基变化的情况下,初级人肝细胞球形细胞在长达7天内表型保持稳定,允许延长培养时间,从而准确预测低至中度肝清除率的药物化合物的肝清除率。肝细胞球形是一种有价值的IVIVE工具,有望显著促进慢代谢化合物的表征,从而在药物开发过程中改善IVIVE。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

作者要感谢Vlasia Kastrinou-Lampou的实验支持,以及Birk Poller博士对这份手稿的批判性评论。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

参与研究设计:gydF4y2BaRiede, Wollmann, Molden, Ingelman-Sundberg。gydF4y2Ba

进行实验:gydF4y2BaRiede Wollmann。gydF4y2Ba

执行数据分析:gydF4y2BaRiede Wollmann。gydF4y2Ba

手稿的写的或对手稿的写作有贡献的:gydF4y2BaRiede, Wollmann, Molden, Ingelman-Sundberg。gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

    • 收到了gydF4y2Ba2020年12月21日。gydF4y2Ba
    • 接受gydF4y2Ba2021年4月15日。gydF4y2Ba
  • ↵gydF4y2Ba1gydF4y2Ba目前所属机构:PK Sciences,诺华生物医学研究所,巴塞尔,瑞士。gydF4y2Ba

  • 这项工作得到了瑞典癌症协会[授权协议17 0599]、欧洲研究理事会(ERC) -高级授权(AdG)项目HEPASPHER[授权协议742020]和欧盟地平线2020研究和创新计划[授权协议668353/U-PGx]的资助。gydF4y2Ba

  • 没有作者对本研究有任何利益冲突声明。gydF4y2Ba

  • https://dx.doi.org/10.1124/dmd.120.000340gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

  • ↵gydF4y2Ba嵌入式图像gydF4y2Ba 本文的补充资料可在gydF4y2Bawww.3tejia.comgydF4y2Ba.gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

美国陆军和空军交易服务处gydF4y2Ba
绝对平均折叠误差gydF4y2Ba
ADMEgydF4y2Ba
吸收、分布、代谢和排泄gydF4y2Ba
AFEgydF4y2Ba
平均折叠错误gydF4y2Ba
CLgydF4y2BahgydF4y2Ba
肝器官间隙gydF4y2Ba
CLgydF4y2BaintgydF4y2Ba
内在的间隙gydF4y2Ba
EgydF4y2BahgydF4y2Ba
肝提取比例gydF4y2Ba
IVIVEgydF4y2Ba
体内外推法gydF4y2Ba
MPCCgydF4y2Ba
微型图象coculturegydF4y2Ba
P450gydF4y2Ba
细胞色素P450gydF4y2Ba
UPLCgydF4y2Ba
超高效液相色谱gydF4y2Ba
UPLC-MS /女士gydF4y2Ba
UPLC-tandem质谱gydF4y2Ba
  • 版权所有©2021gydF4y2Ba

这是一篇发布在gydF4y2BaCC BY-NC Attribution 4.0国际许可gydF4y2Ba.gydF4y2Ba

工具书类gydF4y2Ba

  1. ↵gydF4y2Ba
    1. ArgikargydF4y2BaUAgydF4y2Ba
    2. 波特gydF4y2Ba点gydF4y2Ba
    3. 哈茨勒gydF4y2BaJMgydF4y2Ba
    4. MarathegydF4y2BaPH值gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba)gydF4y2Ba非cyp酶醛氧化酶、羧酸酯酶和udp -葡萄糖醛酸转移酶的挑战和机遇:关注反应表型和人类清除的预测gydF4y2Ba.gydF4y2Baaap JgydF4y2Ba18gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1391gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1405gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  2. ↵gydF4y2Ba
    1. 贝尔gydF4y2BaCCgydF4y2Ba
    2. •gydF4y2BaDFgydF4y2Ba
    3. 莫罗gydF4y2BaSMgydF4y2Ba
    4. 埃利斯gydF4y2BaEgydF4y2Ba
    5. 沃尔什gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    6. RenblomgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    7. 弗雷德里克松PuigvertgydF4y2BalgydF4y2Ba
    8. DankersgydF4y2Ba交流gydF4y2Ba
    9. 雅可布gydF4y2BaFgydF4y2Ba
    10. SnoeysgydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba)gydF4y2Ba原发性人肝细胞球体作为药物诱导的肝损伤、肝功能和疾病的模型系统的特性gydF4y2Ba.gydF4y2BaSci代表gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:gydF4y2Ba25187gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  3. ↵gydF4y2Ba
    1. 贝尔gydF4y2BaCCgydF4y2Ba
    2. LauschkegydF4y2Ba虚拟机gydF4y2Ba
    3. VorrinkgydF4y2Ba苏gydF4y2Ba
    4. PalmgrengydF4y2BaHgydF4y2Ba
    5. DuffingydF4y2BaRgydF4y2Ba
    6. 安德森gydF4y2Ba结核病gydF4y2Ba
    7. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba干细胞来源的肝细胞、HepaRG细胞和三维人肝细胞球状体作为药物诱导肝损伤体外预测系统的转录、功能和机制比较gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba45gydF4y2Ba:gydF4y2Ba419gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba429gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  4. ↵gydF4y2Ba
    1. 驱魔师gydF4y2Ba楼主的gydF4y2Ba
    2. Zia-AmirhosseinigydF4y2BaPgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1995gydF4y2Ba)gydF4y2Ba药代动力学基本原理gydF4y2Ba.gydF4y2BaToxicol分册gydF4y2Ba23gydF4y2Ba:gydF4y2Ba115gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba123gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  5. ↵gydF4y2Ba
    1. 鲍曼gydF4y2Ba厘米gydF4y2Ba
    2. 驱魔师gydF4y2Ba楼主的gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba与体内外推有关的蛋白质结合和蛋白质促进摄取的检查gydF4y2Ba.gydF4y2Ba欧洲制药科学期刊:欧洲制药科学联合会的官方期刊gydF4y2Ba123gydF4y2Ba:gydF4y2Ba502gydF4y2Ba-gydF4y2Ba514gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  6. ↵gydF4y2Ba
    1. 鲍曼gydF4y2Ba厘米gydF4y2Ba
    2. OkochigydF4y2BaHgydF4y2Ba
    3. 驱魔师gydF4y2Ba楼主的gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba)gydF4y2Ba转运体诱导的蛋白结合转移的存在:蛋白质促进摄取和体内外推的改进的新解释gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba47gydF4y2Ba:gydF4y2Ba358gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba363gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  7. ↵gydF4y2Ba
    1. BteichgydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    2. 保林接着gydF4y2BaPgydF4y2Ba
    3. 哈达德gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba)gydF4y2Ba潜在的蛋白质介导的肝脏吸收:白蛋白和肝细胞表面之间的分子相互作用及其在肝脏清除药物的体内外推中的意义的讨论gydF4y2Ba.gydF4y2Ba专家意见药物Metab毒理学gydF4y2Ba15gydF4y2Ba:gydF4y2Ba633gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba658gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  8. ↵gydF4y2Ba
    1. CamenischgydF4y2BaGgydF4y2Ba
    2. RiedegydF4y2BaJgydF4y2Ba
    3. KunzegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    4. HuwylergydF4y2BaJgydF4y2Ba
    5. 轮询器gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    6. UmeharagydF4y2BaKgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba)gydF4y2Ba扩展清除模型及其在肝胆消除数据解释中的应用gydF4y2Ba.gydF4y2BaADMET DMPKgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  9. ↵gydF4y2Ba
    1. CamenischgydF4y2Ba全科医生gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba)gydF4y2Ba发现和开发中的药物处置分类系统:BDDCS、ECCS和ECCCS概念的比较综述gydF4y2Ba.gydF4y2Ba制药ResgydF4y2Ba33gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2583gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2593gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  10. ↵gydF4y2Ba
    1. CazaligydF4y2BaNgydF4y2Ba
    2. TrangydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    3. TreluyergydF4y2BaJMgydF4y2Ba
    4. 雷伊gydF4y2BaEgydF4y2Ba
    5. d 'AthisgydF4y2BaPgydF4y2Ba
    6. 文森特gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    7. 脑桥gydF4y2BaGgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2003gydF4y2Ba)gydF4y2Ba司替戊醇对人卡马西平和沙奎那韦代谢的抑制作用gydF4y2Ba.gydF4y2Ba临床药理学杂志gydF4y2Ba56gydF4y2Ba:gydF4y2Ba526gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba536gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  11. ↵gydF4y2Ba
    1. 常ydF4y2BaTSgydF4y2Ba
    2. 余gydF4y2BaHgydF4y2Ba
    3. 摩尔gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    4. KhetanigydF4y2Ba老gydF4y2Ba
    5. TweediegydF4y2BaDgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba)gydF4y2Ba使用一种新的肝细胞模型HepatoPac来预测细胞色素P450缓慢代谢的化合物在肝脏中的清除情况gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba41gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2024gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2032gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  12. ↵gydF4y2Ba
    1. 达席尔瓦gydF4y2BaFgydF4y2Ba
    2. BoulencgydF4y2BaXgydF4y2Ba
    3. VermetgydF4y2BaHgydF4y2Ba
    4. CompignegydF4y2BaPgydF4y2Ba
    5. Gerbal-ChaloingydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    6. Daujat-ChavanieugydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    7. KliebergydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    8. 保林接着gydF4y2BaPgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba通过定量外推从人肝微模式共培养模型获得的结果,并考虑白蛋白结合的影响,改进了代谢清除的预测gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ制药科学gydF4y2Ba107gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1957gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1972gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  13. ↵gydF4y2Ba
    1. 戴维斯gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    2. 莫里斯gydF4y2BaTgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1993gydF4y2Ba)gydF4y2Ba实验动物和人的生理参数gydF4y2Ba.gydF4y2Ba制药ResgydF4y2Ba10gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1093gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1095gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  14. ↵gydF4y2Ba
    1. 迪gydF4y2BalgydF4y2Ba
    2. ObachgydF4y2BaRSgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba)gydF4y2Ba解决药物研究中低清除率的挑战gydF4y2Ba.gydF4y2Baaap JgydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba352gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba357gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  15. ↵gydF4y2Ba
    1. FogelmangydF4y2BaSMgydF4y2Ba
    2. 施密德gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    3. VenkatakrishnangydF4y2BaKgydF4y2Ba
    4. 冯MoltkegydF4y2Ba噢gydF4y2Ba
    5. HarmatzgydF4y2BaJSgydF4y2Ba
    6. 着色器gydF4y2Ba国际扶轮gydF4y2Ba
    7. 格林布拉特gydF4y2BaDJgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba)gydF4y2Ba人肝微粒体和cdna转染细胞微粒体对文拉法辛体外O-和n -去甲基化的影响:代谢抑制剂和SSRI抗抑郁药的作用gydF4y2Ba.gydF4y2Ba神经精神药理学gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba480gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba490gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  16. ↵gydF4y2Ba
    1. •gydF4y2BaDFgydF4y2Ba
    2. 弗雷德里克松PuigvertgydF4y2BalgydF4y2Ba
    3. MessnergydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    4. MortizgydF4y2BaWgydF4y2Ba
    5. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba)gydF4y2Ba肝三维球体模型用于胆汁淤积倾向化合物的检测和研究gydF4y2Ba.gydF4y2BaSci代表gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:gydF4y2Ba35434gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  17. ↵gydF4y2Ba
    1. •gydF4y2Ba脱硫gydF4y2Ba
    2. HurrellgydF4y2BaTgydF4y2Ba
    3. RiedegydF4y2BaJgydF4y2Ba
    4. van der霍斯特gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    5. TuovinengydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    6. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba)gydF4y2Ba在原发性人肝细胞球形中揭示的慢性氟尿苷肝毒性机制gydF4y2Ba.gydF4y2Ba中毒性脊髓损伤gydF4y2BaDOI:gydF4y2Ba10.1093 / toxsci / kfz195gydF4y2Ba[在印刷之前出版]。gydF4y2Ba
  18. ↵gydF4y2Ba
    1. 但是HultmangydF4y2BaIagydF4y2Ba
    2. VedingydF4y2BaCgydF4y2Ba
    3. AbrahamssongydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    4. WiniwartergydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    5. 达内尔gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2016gydF4y2Ba)gydF4y2Ba使用HμREL人类共培养系统预测代谢缓慢化合物的内在清除和代谢物形成gydF4y2Ba.gydF4y2Ba摩尔制药gydF4y2Ba13gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2796gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2807gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  19. ↵gydF4y2Ba
    1. HurrellgydF4y2BaTgydF4y2Ba
    2. Kastrinou-LampougydF4y2BaVgydF4y2Ba
    3. FardellasgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    4. •gydF4y2Ba脱硫gydF4y2Ba
    5. NordlinggydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    6. 约翰逊gydF4y2Ba我gydF4y2Ba
    7. 贝兹gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    8. 有土豆的gydF4y2BaCgydF4y2Ba
    9. 歇尔gydF4y2BalgydF4y2Ba
    10. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba以人肝球为模型研究肝纤维化的病因和治疗gydF4y2Ba.gydF4y2Ba细胞gydF4y2Ba9gydF4y2Ba:gydF4y2Ba964gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  20. ↵gydF4y2Ba
    1. 哈茨勒gydF4y2BaJMgydF4y2Ba
    2. 环gydF4y2BaBJgydF4y2Ba
    3. 安德森gydF4y2Ba老gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba)gydF4y2Ba低周转率药物分子:药物代谢科学家当前面临的挑战亚博体育appgydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba43gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1917gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1928gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  21. ↵gydF4y2Ba
    1. 和泉gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    2. NozakigydF4y2BaYgydF4y2Ba
    3. 小森gydF4y2BaTgydF4y2Ba
    4. 竹中平藏gydF4y2BaOgydF4y2Ba
    5. MaedagydF4y2BaKgydF4y2Ba
    6. KusuharagydF4y2BaHgydF4y2Ba
    7. SugiyamagydF4y2BaYgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba不同体内外推方法对人体肝脏清除有机阴离子转运多肽底物药物的可预测性的比较gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ制药科学gydF4y2Ba106gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2678gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2687gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  22. ↵gydF4y2Ba
    1. 张成泽gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    2. NeuzilgydF4y2BaPgydF4y2Ba
    3. 沃尔克gydF4y2BaTgydF4y2Ba
    4. ManzgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    5. KlebergydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2015gydF4y2Ba)gydF4y2Ba片上三维细胞培养在相位导向改善肝细胞功能体外gydF4y2Ba.gydF4y2Ba生物微流体gydF4y2Ba9gydF4y2Ba:gydF4y2Ba034113gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  23. ↵gydF4y2Ba
    1. 卡内布拉特gydF4y2BaKPgydF4y2Ba
    2. JanefeldtgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    3. VilengydF4y2BalgydF4y2Ba
    4. VildhedegydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    5. 萨缪尔森gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    6. 弥尔顿gydF4y2BalgydF4y2Ba
    7. BjorkbomgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    8. 皮尔森gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    9. LeanderssongydF4y2BaCgydF4y2Ba
    10. 安德森gydF4y2Ba结核病gydF4y2Ba,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2021gydF4y2Ba)gydF4y2Ba原代人肝细胞球形模型作为代谢研究的三维体外平台gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ制药科学gydF4y2Ba110gydF4y2Ba:gydF4y2Ba422gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba431gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  24. ↵gydF4y2Ba
    1. KermanizadehgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    2. 棕色(的)gydF4y2BaDMgydF4y2Ba
    3. 莫里茨gydF4y2BaWgydF4y2Ba
    4. 石头gydF4y2BaVgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba)gydF4y2Ba个体间Kupffer细胞变异在肝脏毒性治理中的重要性gydF4y2Ba.gydF4y2BaSci代表gydF4y2Ba9gydF4y2Ba:gydF4y2Ba7295gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  25. ↵gydF4y2Ba
    1. KozyragydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    2. 约翰逊gydF4y2Ba我gydF4y2Ba
    3. NordlinggydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    4. UllahgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    5. LauschkegydF4y2Ba虚拟机gydF4y2Ba
    6. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba人肝三维球体作为脂肪变性和胰岛素抵抗的模型gydF4y2Ba.gydF4y2BaSci代表gydF4y2Ba8gydF4y2Ba:gydF4y2Ba14297gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  26. ↵gydF4y2Ba
    1. “外交gydF4y2BaNAgydF4y2Ba
    2. MeillegydF4y2BaCgydF4y2Ba
    3. 福勒gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    4. 克拉墨gydF4y2BaFgydF4y2Ba
    5. EkicilergydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    6. 莫利托gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    7. 西蒙gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    8. 沃尔特gydF4y2Ba我gydF4y2Ba
    9. 麦金尼斯gydF4y2BaCgydF4y2Ba
    10. 沃尔特gydF4y2BaJgydF4y2Ba,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba利用非线性混合效应模型从体外数据预测人类长期肝脏模型的代谢谱和肝脏清除率gydF4y2Ba.gydF4y2Baaap JgydF4y2Ba19gydF4y2Ba:gydF4y2Ba534gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba550gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  27. ↵gydF4y2Ba
    1. KusuharagydF4y2BaHgydF4y2Ba
    2. SugiyamagydF4y2BaYgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba)gydF4y2Ba体外-体内外推转运体介导的肝脏和肾脏清除gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座PharmacokinetgydF4y2Ba24gydF4y2Ba:gydF4y2Ba37gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba52gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  28. ↵gydF4y2Ba
    1. 梁gydF4y2BaXgydF4y2Ba
    2. 公园gydF4y2BaYgydF4y2Ba
    3. 砍伐森林gydF4y2BaNgydF4y2Ba
    4. 郝gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    5. 赵gydF4y2BaXgydF4y2Ba
    6. 妞妞gydF4y2BaCgydF4y2Ba
    7. 王gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    8. 史密斯gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    9. 赖gydF4y2BaYgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba在人和猴肝细胞中存在和不存在血清蛋白的肝摄取及其体外到体内的外推gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba48gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1283gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1292gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  29. ↵gydF4y2Ba
    1. 林gydF4y2BaRZgydF4y2Ba
    2. 常gydF4y2Ba沪元gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba)gydF4y2Ba三维多细胞球形培养用于生物医学研究的最新进展gydF4y2Ba.gydF4y2BaBiotechnol JgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1172gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1184gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  30. ↵gydF4y2Ba
    1. 红雀gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    2. 奥尔森gydF4y2Ba机汇gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba)gydF4y2Ba表达人细胞色素P450酶对氯氮平代谢的影响gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba25gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1379gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1382gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  31. ↵gydF4y2Ba
    1. Lucendo-VillaringydF4y2BaBgydF4y2Ba
    2. Meseguer-RipollesgydF4y2BaJgydF4y2Ba
    3. 画了gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    4. 费舍尔gydF4y2BalgydF4y2Ba
    5. 马gydF4y2Ba华沙证交所gydF4y2Ba
    6. 弗林特gydF4y2BaOgydF4y2Ba
    7. 辛普森gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    8. MacheskygydF4y2BalgydF4y2Ba
    9. MountfordgydF4y2BaJgydF4y2Ba
    10. 干草gydF4y2BaDgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba开发一个成本有效的自动化平台,以生产基础和应用研究的人肝球体gydF4y2Ba.gydF4y2Ba生物制造gydF4y2BaDOI:gydF4y2Ba10.1088 / 1758 - 5090 / abbdb2gydF4y2Ba[在印刷之前出版]。gydF4y2Ba
  32. ↵gydF4y2Ba
    1. MessnergydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    2. AgarkovagydF4y2Ba我gydF4y2Ba
    3. 莫里茨gydF4y2BaWgydF4y2Ba
    4. 凯尔姆经常gydF4y2BaJMgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba)gydF4y2Ba多细胞型人肝微组织肝毒性试验gydF4y2Ba.gydF4y2Ba拱ToxicolgydF4y2Ba87gydF4y2Ba:gydF4y2Ba209gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba213gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  33. ↵gydF4y2Ba
    1. MiyauchigydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    2. 那一定很有意思gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    3. 金gydF4y2BaSJgydF4y2Ba
    4. 田中gydF4y2BaYgydF4y2Ba
    5. 李gydF4y2Ba基米-雷克南gydF4y2Ba
    6. IwakadogydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    7. NemotogydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    8. 佐佐木gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    9. ShimonogydF4y2BaKgydF4y2Ba
    10. 田中gydF4y2BaYgydF4y2Ba,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba白蛋白介导的肝吸收有机阴离子转运多肽底物的现象:利用促进解离模型预测离体肝细胞吸收与体内吸收的间隙gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba46gydF4y2Ba:gydF4y2Ba259gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba267gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  34. ↵gydF4y2Ba
    1. NordellgydF4y2BaPgydF4y2Ba
    2. 思文凯gydF4y2BaPgydF4y2Ba
    3. 鸟gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    4. 污垢gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba)gydF4y2Ba预测积极转运到肝细胞的药物的代谢清除:体外肝细胞浓度导致的孵育结合是一个关键因素gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba41gydF4y2Ba:gydF4y2Ba836gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba843gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  35. ↵gydF4y2Ba
    1. ObachgydF4y2BaRSgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba)gydF4y2Ba从肝微粒体代谢数据预测人清除gydF4y2Ba.gydF4y2Ba目前的药物发现发展gydF4y2Ba4gydF4y2Ba:gydF4y2Ba36gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba44gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  36. ↵gydF4y2Ba
    1. ObachgydF4y2BaRSgydF4y2Ba
    2. 巴克斯特gydF4y2Ba詹gydF4y2Ba
    3. 利斯顿gydF4y2BaTEgydF4y2Ba
    4. 西尔柏gydF4y2BaBMgydF4y2Ba
    5. 琼斯gydF4y2Ba公元前gydF4y2Ba
    6. 麦金太尔gydF4y2BaFgydF4y2Ba
    7. 兰斯gydF4y2BaDJgydF4y2Ba
    8. WastallgydF4y2BaPgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba)gydF4y2Ba从临床前和体外代谢数据预测人体药代动力学参数gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ药典gydF4y2Ba283gydF4y2Ba:gydF4y2Ba46gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba58gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  37. ↵gydF4y2Ba
    1. 庞gydF4y2BaKSgydF4y2Ba
    2. 罗兰gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1977gydF4y2Ba)gydF4y2Ba肝脏清除药物。一、“良好搅拌”模型和“平行管”模型的理论考虑。肝血流、血浆和血细胞结合以及肝细胞酶活性对肝脏药物清除的影响gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ Pharmacokinet BiopharmgydF4y2Ba5gydF4y2Ba:gydF4y2Ba625gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba653gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  38. ↵gydF4y2Ba
    1. 保林接着gydF4y2BaPgydF4y2Ba
    2. 哈达德gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba体外无白蛋白和体内有白蛋白时药物的肝脏清除率的外推:基于白蛋白介导的肝脏摄取理论、局限性和机制见解的两种外推模型的比较评估gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ制药科学gydF4y2Ba107gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1791gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1797gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  39. ↵gydF4y2Ba
    1. 金属小球gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    2. CaddeogydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    3. BaselligydF4y2BaGgydF4y2Ba
    4. 贾米亚拉马迪gydF4y2BaOgydF4y2Ba
    5. DongiovannigydF4y2BaPgydF4y2Ba
    6. RamettagydF4y2BaRgydF4y2Ba
    7. 卡内布拉特gydF4y2BaKPgydF4y2Ba
    8. PujiagydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    9. PingitoregydF4y2BaPgydF4y2Ba
    10. MancinagydF4y2BaRMgydF4y2Ba,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2019gydF4y2Ba)gydF4y2BaTM6SF2 E167K基因变异可诱导人肝三维球体中脂质生物合成并减少载脂蛋白B分泌gydF4y2Ba.gydF4y2BaSci代表gydF4y2Ba9gydF4y2Ba:gydF4y2Ba11585gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  40. ↵gydF4y2Ba
    1. RiedegydF4y2BaJgydF4y2Ba
    2. CamenischgydF4y2BaGgydF4y2Ba
    3. HuwylergydF4y2BaJgydF4y2Ba
    4. 轮询器gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba肝Kp的体外测定方法gydF4y2BauugydF4y2Ba:比较它们的有用性和局限性gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ制药科学gydF4y2Ba106gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2805gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2814gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  41. ↵gydF4y2Ba
    1. 环gydF4y2BaBJgydF4y2Ba
    2. 心血来潮gydF4y2BaJgydF4y2Ba
    3. 林赛gydF4y2BaTJgydF4y2Ba
    4. GillespiegydF4y2BaTgydF4y2Ba
    5. RoskosgydF4y2Ba路gydF4y2Ba
    6. CerimelegydF4y2BaBJgydF4y2Ba
    7. SwansongydF4y2BaSPgydF4y2Ba
    8. 洗澡gydF4y2Ba马gydF4y2Ba
    9. WrightongydF4y2BaSAgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba)gydF4y2Ba抗精神病药奥氮平主要氧化代谢物体外形成的人细胞色素P450的鉴定gydF4y2Ba.gydF4y2BaJ药典gydF4y2Ba276gydF4y2Ba:gydF4y2Ba658gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba666gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  42. ↵gydF4y2Ba
    1. SahigydF4y2BaJgydF4y2Ba
    2. grepgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    3. 史密斯gydF4y2BaCgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba)gydF4y2Ba肝细胞作为药物代谢、转运和安全性评价的工具亚博体育appgydF4y2Ba.gydF4y2BaCurr药物发现技术gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba188gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba198gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  43. ↵gydF4y2Ba
    1. 史密斯gydF4y2BaRgydF4y2Ba
    2. 琼斯gydF4y2Ba理查德·道金斯gydF4y2Ba
    3. 巴拉德gydF4y2BaPGgydF4y2Ba
    4. 格里菲思gydF4y2BaHHgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba)gydF4y2Ba大鼠和犬体内外推的微粒体和肝细胞缩放因子的测定gydF4y2Ba.gydF4y2BaXenobioticagydF4y2Ba38gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1386gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1398gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  44. ↵gydF4y2Ba
    1. 你gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    2. MathiowetzgydF4y2Ba我gydF4y2Ba
    3. PfefferkorngydF4y2Ba晶澳gydF4y2Ba
    4. 卡梅隆gydF4y2BaKOgydF4y2Ba
    5. 陶氏gydF4y2BaRLgydF4y2Ba
    6. LitchfieldgydF4y2BaJgydF4y2Ba
    7. 迪gydF4y2BalgydF4y2Ba
    8. 冯gydF4y2BaBgydF4y2Ba
    9. 价钱一样gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba)gydF4y2Ba通过OATP转运体靶向肝脏的药物化学设计原则gydF4y2Ba.gydF4y2BaCurr顶级医学化学gydF4y2Ba13gydF4y2Ba:gydF4y2Ba857gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba866gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  45. ↵gydF4y2Ba
    1. UmeharagydF4y2BaKgydF4y2Ba
    2. CantrillgydF4y2BaCgydF4y2Ba
    3. WittwergydF4y2BaMBgydF4y2Ba
    4. Di LenardagydF4y2BaEgydF4y2Ba
    5. 克拉墨gydF4y2BaFgydF4y2Ba
    6. EkicilergydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
    7. 帕洛特gydF4y2BaNgydF4y2Ba
    8. 福勒gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    9. UllahgydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba扩展清除分类系统(ECCS)在药物发现和开发中的应用:选择合适的体外工具和清除预测gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba48gydF4y2Ba:gydF4y2Ba849gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba860gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  46. ↵gydF4y2Ba
    1. VenkatakrishnangydF4y2BaKgydF4y2Ba
    2. 冯MoltkegydF4y2Ba噢gydF4y2Ba
    3. 格林布拉特gydF4y2BaDJgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba)gydF4y2Ba体外去甲替林e- 10-羟基化是由人CYP2D6(高亲和力)和CYP3A4(低亲和力)介导的:与酶诱导药物相互作用的影响gydF4y2Ba.gydF4y2Ba中国新药杂志gydF4y2Ba39gydF4y2Ba:gydF4y2Ba567gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba577gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  47. ↵gydF4y2Ba
    1. VorrinkgydF4y2Ba苏gydF4y2Ba
    2. UllahgydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    3. 施密特gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    4. NandaniagydF4y2BaJgydF4y2Ba
    5. VelagapudigydF4y2BaVgydF4y2Ba
    6. 贝克gydF4y2BaOgydF4y2Ba
    7. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    8. LauschkegydF4y2Ba虚拟机gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba通过靶向代谢组学和非靶向代谢组学的结合,揭示了长期3D球形培养中原代人肝细胞内源性和外源性代谢稳定性gydF4y2Ba.gydF4y2Ba美国实验生物学学会联合会JgydF4y2Ba31gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2696gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba2708gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
  48. ↵gydF4y2Ba
    1. VorrinkgydF4y2Ba苏gydF4y2Ba
    2. 周gydF4y2BaYgydF4y2Ba
    3. Ingelman-SundberggydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    4. LauschkegydF4y2Ba虚拟机gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba在化学确定的条件下使用长期稳定的原发性肝3D球形培养预测药物诱导的肝毒性gydF4y2Ba.gydF4y2Ba毒理学:毒理学学会的官方期刊gydF4y2Ba163gydF4y2Ba:gydF4y2Ba655gydF4y2Ba-gydF4y2Ba665gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  49. ↵gydF4y2Ba
    1. 王gydF4y2BalgydF4y2Ba
    2. 张gydF4y2BaDgydF4y2Ba
    3. RaghavangydF4y2BaNgydF4y2Ba
    4. 姚gydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    5. 马gydF4y2BalgydF4y2Ba
    6. 霜gydF4y2BaCEgydF4y2Ba
    7. 麦克斯韦gydF4y2Ba双相障碍gydF4y2Ba
    8. 陈gydF4y2BaSYgydF4y2Ba
    9. 他gydF4y2BaKgydF4y2Ba
    10. GoosengydF4y2BaTCgydF4y2Ba,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba)gydF4y2Ba体外通过细胞色素P450表型、抑制和诱导研究评估阿哌沙班代谢药物-药物相互作用潜力gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba38gydF4y2Ba:gydF4y2Ba448gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba458gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
  50. ↵gydF4y2Ba
    1. 沃斯默gydF4y2BaCHgydF4y2Ba
    2. BellofattogydF4y2BaKgydF4y2Ba
    3. 佩雷斯gydF4y2BalgydF4y2Ba
    4. LavallardgydF4y2BaVgydF4y2Ba
    5. Cottet-DumoulingydF4y2BaDgydF4y2Ba
    6. 柳比西奇gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
    7. ParnaudgydF4y2BaGgydF4y2Ba
    8. 黄宗泽gydF4y2BaDgydF4y2Ba
    9. BerishviligydF4y2BaEgydF4y2Ba
    10. LebretongydF4y2BaFgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba原代胰岛细胞球形工程用于三维培养或移植:方法学比较研究gydF4y2Ba.gydF4y2Ba细胞移植gydF4y2Ba29gydF4y2Ba:gydF4y2Ba963689720937292gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba
  51. ↵gydF4y2Ba
    1. Yasui-FurukorigydF4y2BaNgydF4y2Ba
    2. HidestrandgydF4y2Ba米gydF4y2Ba
    3. 脊柱gydF4y2BaEgydF4y2Ba
    4. 法奇奥拉gydF4y2BaGgydF4y2Ba
    5. ScordogydF4y2Ba毫克gydF4y2Ba
    6. TybringgydF4y2BaGgydF4y2Ba
    (gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba)gydF4y2Ba人CYP2D6和CYP3A4酶对利培酮9-羟基化反应的不同对映选择性gydF4y2Ba.gydF4y2Ba药物金属底座DisposgydF4y2Ba29gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1263gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba1268gydF4y2Ba.gydF4y2Ba
    OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
以前的gydF4y2Ba 下一个gydF4y2Ba
回到顶部gydF4y2Ba

在这个问题上gydF4y2Ba

亚博体育app药物代谢与处置:49 (7)gydF4y2Ba
亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba
49卷。gydF4y2Ba,gydF4y2Ba问题7gydF4y2Ba
2021年7月1gydF4y2Ba
  • 表的内容gydF4y2Ba
  • 目录(PDF)gydF4y2Ba
  • 关于封面gydF4y2Ba
  • 索引按作者gydF4y2Ba
  • 亚搏彩票软件安装编辑委员会(PDF)gydF4y2Ba
  • 前页(PDF)gydF4y2Ba
下载gydF4y2Ba
文章警告gydF4y2Ba
用您的电子邮件地址登录电子邮件提醒gydF4y2Ba
电子邮件的文章gydF4y2Ba

感谢你分享这篇药物代谢与处置的文章。亚博体育appgydF4y2Ba

注意:我们要求您的电子邮件地址只是为了通知收件人是您推荐的这篇文章,并不是垃圾邮件。我们不保留这些电子邮件地址。gydF4y2Ba

在单独的行中输入多个地址或用逗号分隔。gydF4y2Ba
原代人肝细胞球体作为研究低肝清除率药物化合物的体外工具gydF4y2Ba
(您的名字)已从药物代谢与处置中转发了一页给您亚博体育appgydF4y2Ba
(你的名字)认为你会对这篇文章感兴趣的药物代谢和处置。亚博体育appgydF4y2Ba
验证码gydF4y2Ba
这个问题是为了测试您是否是人类访问者,并防止自动提交垃圾邮件。gydF4y2Ba
引用的工具gydF4y2Ba
研究文章gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba

利用人肝细胞球体进行清除预测gydF4y2Ba

茱莉亚RiedegydF4y2Ba,gydF4y2BaBirgit m . WollmanngydF4y2Ba,gydF4y2Ba埃莫顿gydF4y2Ba和gydF4y2Ba马格努斯Ingelman-SundberggydF4y2Ba
亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba 2021年7月1日,gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba (7)gydF4y2Ba 501 - 508;gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.120.000340gydF4y2Ba

引用管理器格式gydF4y2Ba

  • 助理gydF4y2Ba
  • 书挡gydF4y2Ba
  • 值得gydF4y2Ba
  • 尾注(标记)gydF4y2Ba
  • 尾注8 (xml)gydF4y2Ba
  • 枸杞gydF4y2Ba
  • MendeleygydF4y2Ba
  • 论文gydF4y2Ba
  • RefWorks标记gydF4y2Ba
  • Ref经理gydF4y2Ba
  • RISgydF4y2Ba
  • ZoterogydF4y2Ba

分享gydF4y2Ba
研究文章gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba

利用人肝细胞球体进行清除预测gydF4y2Ba

茱莉亚RiedegydF4y2Ba,gydF4y2BaBirgit m . WollmanngydF4y2Ba,gydF4y2Ba埃莫顿gydF4y2Ba和gydF4y2Ba马格努斯Ingelman-SundberggydF4y2Ba
亚博体育app药物代谢与处置gydF4y2Ba 2021年7月1日,gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba (7)gydF4y2Ba 501 - 508;gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.120.000340gydF4y2Ba
del . icio . us的标志gydF4y2Ba Digg的标志gydF4y2Ba Reddit的标志gydF4y2Ba Twitter的标志gydF4y2Ba CiteULike标志gydF4y2Ba Facebook的标志gydF4y2Ba 谷歌徽标gydF4y2Ba Mendeley标志gydF4y2Ba
  • twitter小部件gydF4y2Ba
  • Facebook像gydF4y2Ba
  • 谷歌+ 1gydF4y2Ba

跳转到节gydF4y2Ba

  • 文章gydF4y2Ba
    • 摘要gydF4y2Ba
    • 介绍gydF4y2Ba
    • 材料和方法gydF4y2Ba
    • 结果gydF4y2Ba
    • 讨论gydF4y2Ba
    • 致谢gydF4y2Ba
    • 作者的贡献gydF4y2Ba
    • 脚注gydF4y2Ba
    • 缩写gydF4y2Ba
    • 工具书类gydF4y2Ba
  • 数据与数据gydF4y2Ba
  • 信息和指标gydF4y2Ba
  • eLettersgydF4y2Ba
  • PDFgydF4y2Ba

相关文章yabo88官方下载gydF4y2Ba

被……gydF4y2Ba

更多信息请参阅TOC部分gydF4y2Ba

  • 获取HLM非特异性HLM珠结合gydF4y2Ba
  • 利用PBPK模型预测儿童cyp3a介导的DDIsgydF4y2Ba
  • 小肠酶和转运体的个体发生gydF4y2Ba
显示更多gydF4y2Bayabo88官方下载

类似的文章yabo88官方下载gydF4y2Ba

广告gydF4y2Ba
  • 首页gydF4y2Ba
  • ag亚博网站
脸谱网gydF4y2Ba 推特gydF4y2Ba LinkedIngydF4y2Ba RSSgydF4y2Ba

导航gydF4y2Ba

  • 最新一期gydF4y2Ba
  • 按日期快进gydF4y2Ba
  • 按章节快进gydF4y2Ba
  • 最新文章yabo88官方下载gydF4y2Ba
  • 存档gydF4y2Ba
  • 亚搏开户网址
  • 反馈gydF4y2Ba
  • ASPETgydF4y2Ba

更多的信息gydF4y2Ba

  • 对DMDgydF4y2Ba
  • 亚搏软件
  • 说明作者gydF4y2Ba
  • 提交一份手稿gydF4y2Ba
  • 自定义警报gydF4y2Ba
  • RSS提要gydF4y2Ba
  • 订阅gydF4y2Ba
  • 权限gydF4y2Ba
  • 使用条款和条件gydF4y2Ba

ASPET其他期刊gydF4y2Ba

  • 药理学与实验治疗学杂志gydF4y2Ba
  • 分子药理学gydF4y2Ba
  • 药理评价gydF4y2Ba
  • 药理学研究与展望gydF4y2Ba
ISSN 1521 - 009 x(在线)gydF4y2Ba

版权所有©2021美国药理学和实验治疗学会gydF4y2Ba