摘要
开展临床试验以了解大麻使用的暴露风险/益处关系并不总是可行的。另外，基于生理的药代动力学(PBPK)模型可以用于预测精神活性大麻素的暴露(−)-Δ9-四氢大麻酚(THC)及其活性代谢物11-羟基-Δ9四氢大麻醇(11-OH-THC)。在这里，我们首先推断了之前量化的体外药代动力学信息，建立了一个链接THC/11-OH-THC PBPK模型，并在健康、非怀孕人群中静脉和吸入THC后，用观察数据验证了该模型。THC和11-OH-THC处理的体外到体内外推都是成功的。吸入生物利用度(F异烟肼吸食大麻后，慢性大麻吸食者的四氢大麻酚含量高于休闲大麻吸食者(F异烟肼= 0.35, 0.19)。敏感性分析表明，11-OH-THC而不是THC暴露对各自化合物的肝内清除变化敏感。接下来，我们将THC/11-OH-THC PBPK模型外推到孕妇身上。模拟结果表明，THC等离子体曲线下面积(AUC)在怀孕期间没有变化，但11-OH-THC等离子体曲线下面积(AUC)下降了41%。采用母胎PBPK模型，模拟母胎THC血清浓度，并与观察足月孕妇THC血清浓度进行比较。为了再现观察到的THC胎儿血清浓度，需要调用活跃的胎盘流出THC。总之，我们在健康的非怀孕人群中建立并验证了THC/11-OH-THC PBPK模型，并证明了该机制、生理和药代动力学平台如何可以外推到特殊人群，如孕妇。
意义的声明虽然大麻素的药代动力学在临床上已经得到了广泛的研究，但目前存在的机制药代动力学模型有限。在这里，我们为(-)-Δ开发并验证了一个基于生理的药代动力学(PBPK)模型9-四氢大麻酚(THC)及其活性代谢物11-羟基-Δ9四氢大麻醇(11-OH-THC)。在健康、非怀孕人群静脉和吸入THC后验证PBPK模型，然后外推到孕妇。THC/11-OH-THC PBPK模型可用于预测特殊人群的暴露、预测药物-药物相互作用或遗传多态性的影响。
脚注
- 收到了2020年11月27日。
- 接受2021年4月6日。
↵1目前所属机构:Seagen, Inc.， Bothell, Washington。
这项工作得到了国家卫生研究院国家药物滥用研究所的支持[Grant P01-DA032507]。和J.D.U.)以及雷内·列维奖学金。
作者称没有利益冲突。
这份手稿是g.p v的一部分。论文:Patilea-Vrana GI(2019)使用基于生理的药代动力学建模和模拟预测孕期母胎大麻素暴露。博士论文，华盛顿大学，西雅图，西澳。
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