抽象的

Infigratinib (INF)是一种很有前途的成纤维细胞生长因子受体1-3选择性抑制剂，最近被美国食品和药物管理局授予孤儿药指定和优先审查地位，用于治疗晚期胆管癌。最近对其对亲电物种进行生物活化的倾向进行了阐述。然而，除了引起异常的特殊毒性外，这些活性中间体还可能引起基于机制的细胞色素P450酶的失活。在本研究中，我们研究了INF与最丰富的肝脏CYP3A之间的相互作用。我们的研究结果显示，INF除了是一种有效的非竞争性可逆CYP3A4抑制剂外，还以时间、浓度和nadph依赖的方式灭活CYP3A4，灭活剂浓度为半最大灭活速率常数、最大灭活速率常数，分配比为4.17µM, 0.068分钟⁻¹和41分别用于使用Rivaroxaban作为探针衬底。与睾酮（替代CYP3A底物）或酮烷唑（直接CYP3A抑制剂）衰减的灭活速率的同步，而包含谷胱甘肽和过氧化氢酶并未达到这种保护。透析后缺乏酶活性恢复4小时，与铁氰化钾氧化，与缺乏特征Soret峰签名结合，共同证实，INF的CYP3A4失活未通过形成准不可逆转的代谢物中间体复合物而介导但是而是通过对假体血红素和/或甲状腺素的不可逆共价内容。最后，谷胱甘肽诱捕和高分辨率质谱实验结果解开了来自生成的INF的两个合理的生物活化机制P-苯并喹啉二氧化亚胺和环氧化物反应性中间体。