抽象的

缺乏缺乏平移的临床前模型，可以预测药物的肝脏处理。在这项研究中，我们旨在评估猪肝脏常温机灌注（NMP）作为一种小说的适用性离体预测肝脏清除率、胆道排泄和血浆药物暴露的模型。本研究以阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀为模型药物，研究常见的药物-药物相互作用(DDI)对这些过程的影响。灌注120分钟后，门静脉给予阿托伐他汀0.104 mg (n=3)、匹伐他汀0.140 mg (n=5)或瑞舒伐他汀1.4 mg (n=4)， 120分钟后，他汀与OATP加成药物利福平(67.7 mg)联合用药。第一次给药后，所有他汀类药物迅速从循环中清除(肝提取比> .7)并排泄到胆汁中。人特有的阿托伐他汀代谢物的存在证实了猪肝的代谢能力。瑞舒伐他汀的预测胆道清除率与观察胆道清除率更接近。与利福平共用药后各系统DDI的排序为:阿托伐他汀(AUC Ratio 7.2)、>瑞舒伐他汀(AUC Ratio 3.1)、>匹伐他汀(AUC Ratio 2.6)，与临床DDI数据吻合较好。本研究结果表明，猪肝NMP可作为一种新的临床前模型，用于研究otp介导的DDI及其对肝脏清除率、胆道排泄和药物血浆谱的影响。

意义陈述在本研究中，我们评估了使用猪肝脏常温机器灌注(NMP)作为一种新的临床前模型，来研究他汀类药物和otp介导的DDI的肝脏清除、胆道排泄、血浆(代谢物)谱。结果表明，猪肝NMP是研究otp介导DDI的可靠模型。总的来说，我们的实验显示的DDI严重程度的排序与临床数据很好地一致，这表明了这项新研究的潜在重要性离体早期药物发现的模型。