抽象的

Infigratinib（INF）是一项有前景的成纤维细胞生长因子受体1-3的选择性抑制剂，最近被美国食品和药物管理局兼容治疗晚期胆管癌的孤儿药物指定和优先审查状态。最近阐述了其对电泳物种进行生物活化的倾向。然而，除了引起异常特质的毒性外，这些反应性中间体可能引发基于机制的细胞色素P450酶（CYP450）的灭活（MBI）。在这项研究中，我们研究了INF和最丰富的肝细胞色素P450 3A4（CYP3A4）之间的相互作用。我们的研究结果透露，除了作为CYP3A4的有效的非竞争性可逆抑制剂，INF inf活化的CYP3A4，浓度和NADPH依赖性的方式K._一世那K._歼分隔壁为2.45μm，0.053分钟^－1以利伐沙班为探针底物时，分别为41。与睾酮(替代CYP3A底物)或酮康唑(直接CYP3A抑制剂)共孵育可降低失活率，而谷胱甘肽和过氧化氢酶并没有提供这种保护。透析4小时和铁氰化钾氧化后酶活性恢复不足，结合特征Soret峰特征的缺失，共同证明了INF对CYP3A4的失活不是由准不可逆的代谢物-中间复合物的形成介导的，而是通过对假体血红素和/或载脂蛋白的不可逆共价加合。最后，谷胱甘肽捕获和高分辨率质谱实验结果揭示了干扰素产生的两种可能的生物激活机制p -苯醌二亚胺和环氧化物反应性中间体。

意义陈述Infigratinib（INF）引起基于机制的灭活（MBI）的CYP3A4的潜力未知。我们通过INF报告了CYP3A4的可逆非竞争性抑制和不可逆的共价MBI，并提出了两个潜在的生物活化途径p -苯醌二亚胺和环氧化物反应性中间体。本研究的调查结果为未来调查CYP3A4的INF和伴随底物之间的临床相关药物相互作用进行了基础。