摘要

多卡霉素是一种很有前途的天然抗癌细胞毒素，但对全身使用过于有效。通过对多卡霉素支架的重新设计，发现了通过组织特异性细胞色素P450酶进行生物激活的前药物。在异种移植研究中，由P450亚型CYP1A1和CYP2W1生物激活的铅前药显示出了很好的结果，然而，为了充分了解这些药物的潜力，需要将双靶向化合物与亚型选择性类似物进行比较。这种重新设计需要深入了解分子与这些P450酶的相互作用。本文用CYP1A1和CYP2W1对吲哚基多卡霉素前体ICT2700和无毒苯并呋喃类似物ICT2726的单个立体异构体的结合和代谢进行了评估，揭示了可用于药物设计的差异。虽然这两种化合物的对映体都与CYP1A1结合并被CYP1A1代谢，但氯甲基片段的立体化学对CYP2W1相互作用至关重要。CYP2W1与年代ICT2726对映体及其代谢物谱可能被用作识别CYP2W1功能活性的生物标志物。与以苯并呋喃为基础的ICT2726相比，CYP2W1可区别结合R吲哚基ICT2700的异构体年代立体异构体。因此,ICT2700R作为有利于cyp2w1选择性生物激活的支架，构型值得进一步研究。此外，两种多卡霉素的结构年代具有CYP1A1的对映体显示出与无毒代谢物相关的方向，进一步的药物设计优化可能导致CYP1A1生物活性降低。总的来说，P450两个活性位点的独特结构特征有助于提高P450，从而促进组织选择性的生物活性。

意义的声明天然产物多卡霉素的前药版本可被人体组织特异性细胞色素P450酶1A1和2W1代谢，形成超强细胞毒素和/或高亲和力2W1底物，潜在地探测功能活性原位．目前的工作确定了两种P450酶的结合和代谢，以支持设计仅由一种人类P450酶选择性激活的双ocarmycin。