摘要

小分子具有复杂的吸收、分布、代谢和消除（ADME）特性，作为潜在的治疗手段，其研究具有挑战性。通过标准方法获取数据可能会产生不足以描述数据的结果体内情况,这可能会影响下游开发决策。实施在体外-在体内-在硅贯穿药物开发过程的策略在识别和降低风险的同时，也加快了药物开发的速度。Risdiplam (EVRYSDI^®)-一种经美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency）批准的口服生物可利用小分子药物，用于治疗{大于或等于}2个月大的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，现作为一个案例研究提交。利司地平是一种低周转化合物，其代谢通过非细胞色素P450酶途径介导。讨论了risdiplam的四个主要挑战：预测体内肝清除率，测定体外代谢物与安全测试指南中的代谢物有关，阐明负责清除的酶，并估计潜在的药物相互作用。组合体外和体内结果被成功地外推并用于开发一个健壮的基于生理的利司地普药动学模型。这些结果通过早期临床研究得到验证，进一步加强了对利斯迪普兰在人体中的ADME特性的了解。这些方法可以应用于其他具有类似ADME谱的化合物，这些化合物可能难以使用标准方法进行研究。

重要性声明瑞斯迪普兰是第一个被批准的小分子，运动神经元存活2用于治疗脊髓性肌萎缩的mRNA剪接修饰物。在临床开发过程中，用以描述利司地平的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性的方法包括在体外-在体内-在硅技术，这可能适用于具有挑战性ADME的其他小分子。这些策略可能有助于提高未来药物分子的开发速度。