摘要

Linerixibat，口服小分子回肠胆汁下发展为原发性胆汁性胆管炎胆汁郁积瘙痒症酸转运蛋白抑制剂，被设计用于最小肠吸收（药理作用的位点）。本研究中，其特征在于药代动力学，吸收，分布，代谢和排泄[^14.以下静脉内microtracer，伴随着未标记的口服片剂在人类C] -linerixibat和[^14.C] -linerixibat口服溶液。Linerixibat展出吸收限触发器动力学：较长的口服与静脉内半衰期（6-7ħVS 0.8小时）。短静脉内半衰期为具有高的全身清除（61.9 L / h）和分布的小体积（16.3升）是一致的。体外研究预测快速肝清除经由细胞色素P450（CYP）3A4代谢，其内看似预测的人类肝清除率1.5倍。然而，linerixibat最低限度地代谢在静脉内给药后人类：通过胆汁/粪便排泄〜80％消除（> 90-97％作为未改变的亲本）和〜20％肾消除通过肾小球滤过（> 97％作为未改变的亲本）。linerixibat的绝对口服生物利用度是非常低（0.05％），这主要是由于非常低的吸收分数（0.167％;˚F_胆量〜100％），具有高肝提取率（77.0％）用作二级屏障到全身性暴露。口服linerixibat几乎完全排泄在粪便中作为未改变的和未吸收linerixibat（> 99％回收的放射性）。与低的口服分数一致吸收和静脉内[〜20％肾恢复^14.C] -利奈昔巴特，口服放射性物质的尿液消除可忽略不计（<0.04%剂量）。利奈昔巴特明确表现出最小的胃肠道吸收和口服全身暴露。Linerixibat代表了高CYP3A4清除率的独特示例体外，但通过胆汁/粪便途径几乎完全排泄为未改变的母体药物。

声明的意义该研究得出结论人类建立最小的吸收和全身暴露口服linerixibat。的linerixibat吸收的少量有效地消除经由胆道/粪便路线不变母体药物。肝清除机制误预测经由细胞色素P450 3A4代谢被介导的体外而不是不变linerixibat的胆汁排泄体内。