TY - T1的< >强定量调查,伊立替康的新陈代谢,运输和肠道微生物激活< / >强JF -药物代谢和性格乔-药物金属底座Dispos做- 10.1124 / dmd.121.000476 SP - demand media - ar - 2021 - 000亚博体育app476非盟首脑Md马苏德•盟——巴西,Abdul盟——Jariwala Parth b . AU - Gaborik Zsuzsanna AU -克义斯Emese AU - Heyward, Scott AU - Redinbo, Matthew R. AU - Prasad, Bhagwat Y1 - 2011/01/01 UR - //www.3tejia.com/content/early/2021/05/28/dmd.121.000476.abstract N2 -抗癌药物伊立替康显示严重的剂量限制性胃肠道毒性,无论静脉给药。虽然已经知道参与伊立替康配置的酶和转运体,但这些机制在伊立替康复杂体内配置中的定量贡献尚不清楚。我们通过整合i)利诺替康及其代谢物的体外代谢和转运数据,ii)毒性代谢物SN-38的体外肠道微生物激活数据,以及iii)与伊立替康及其代谢物相关的酶和转运体的组织蛋白丰度数据来解释伊立替康的肠道配置和毒性。结合体外动力学数据与组织酶和转运蛋白丰度预测,羧酸酯酶(CES)介导的伊立替康水解是肝脏中的限速过程,在肝脏中形成的有毒代谢物被葡萄糖醛酸化迅速失活。相比之下,SN-38葡萄糖醛酸化率较低,而CES2在肠细胞中有效形成,这是有毒代谢物在肠道积聚的关键机制。胆道流出和OATP2B1介导的肠细胞摄取也可以协同肠细胞内SN-38的形成,而肠p -糖蛋白(P-gp)可能促进肠细胞内SN38的解毒。β-d-葡萄糖醛酸酶可进一步促进肠内SN-38浓度的升高。了解伊立替康及其代谢物关键代谢和运输过程的定量意义,可以缓解其肠道副作用。此外,以蛋白质组学为基础的定量方法可以确定细胞内的分布,从而确定癌症细胞对伊立替康的敏感性。 Significance Statement This work provides a deeper insight into the quantitative relevance of irinotecan hydrolysis (activation), conjugation (deactivation), and deconjugation (reactivation) by human or gut microbial enzymes or transporters. The results of this study explain the characteristic intestinal exposure and toxicity of irinotecan. Quantitative tissue-specific in vitro to in vivo extrapolation approach presented in this study can be extended to cancer cells. ER -